摘要：肝脏是结直肠癌患者最常见转移部位，肝转移是结直肠癌患者最主要的死亡原因。根治性手术是治疗结直肠癌肝转移的最佳方法。基于目前真实世界循证医学研究，通过肝脏转移灶是否可切除对患者进行分层的策略，是最符合结直肠癌精准治疗的方式，可以最大化提高患者的生存获益。
摘要
肝脏是结直肠癌患者最常见转移部位，肝转移是结直肠癌患者最主要的死亡原因。根治性手术是治疗结直肠癌肝转移的最佳方法。基于目前真实世界循证医学研究，通过肝脏转移灶是否可切除对患者进行分层的策略，是最符合结直肠癌精准治疗的方式，可以最大化提高患者的生存获益。
结直肠癌的发病率位居恶性肿瘤第三位，死亡率位居第二位。20%~25%的结直肠癌患者在确诊时即合并同时性远处转移，其中80%为肝转移。有50%结直肠癌患者在疾病过程中会发生肝转移。肝转移是结直肠癌患者最主要的死亡原因［ 1 ］ ，未经治疗肝转移患者的中位生存期仅6~12个月，肝转移灶能完全切除或可以达到“无疾病证据（no evidence of disease，NED）”状态患者的中位生存期为35个月，5年生存率可达30%~57%；然而转移瘤切除术后的复发率却达到75%。无法切除患者的5年生存率只有10%。一、初始可切除结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastasis，CRLM）的治疗策略
（一）初始可切除CRLM的新辅助治疗 对于初始可切除的CRLM，是否应该行新辅助化疗，以期降低转移灶切除后的复发，是临床医师关注的一个问题。 肝转移瘤新辅助化疗的优点在于缩小临界可切除肝转移灶的体积，以提高切除率，同时理论上可以评估肝转移灶对化疗的反应性，消除微转移病变，并降低手术操作难度，提高手术疗效。 新辅助化疗的优点包括：及早控制微小转移病灶，判断肿瘤对化疗的反应，给患者提供“肿瘤生物学等待窗口”，避免术后早期复发。然而新辅助治疗药物包括奥沙利铂和伊立替康可引起肝脏损伤，增加手术并发症和死亡风险，如化疗后转移灶影像学消失使手术切除范围难以确定，一部分患者早期进展又丧失手术机会等一系列问题，要求医师权衡利弊，筛选适合的患者进行新辅助化疗，探索合适的新辅助化疗方案。 目前临床最常用的复发风险评分（clinical risk score，CRS）主要包括5个参数：①原发肿瘤淋巴结阳性；②同时性转移或异时性转移距离原发灶手术时间1个；④术前CEA水平>200 μg/L；⑤转移肿瘤最大直径>5 cm。每个项目为1分，0~2分为低危，3~5分为高危，评分越高，术后复发风险越大。 基于复发风险进行分层研究发现，高危组（3~5分）患者行新辅助化疗比直接手术切除肝转移灶生存时间显著延长（46个月比33个月， P=0.004），而低危组（0~2分）患者行新辅助化疗与直接手术切除肝转移灶相比生存时间差异无统计学意义（65个月比54个月， P=0.31） ［ 2 ］ ；当转移灶数目>3个或直径>5 cm时，新辅助化疗的生存优势更加明显。王立军等 ［ 3 ］ 采用倾向性评分校正后进行COX多因素生存分析发现，新辅助化疗后行肝切除手术相对于直接手术可使患者获得更长的疾病控制时间，虽然整体总生存时间（overall survival，OS）获益不明显，但新辅助一线化疗有效患者的OS优于直接手术者。然而也有一些研究对患者进行倾向性匹配后发现，直接手术组患者相较新辅助治疗组患者无论在手术并发症和3年无病生存（disease-free survival，DFS）和OS均差异无统计学意义 ［ 4 ］ 。目前关于初始可切除CRLM患者新辅助治疗尚缺乏有力的统一的标准，对比高危复发患者新辅助治疗+手术对比直接手术的Ⅲ期CHARISMA临床研究 ［ 5 ］ 正在进行，期待后续结果能够给出更加明确的提示。 目前，NCCN指南推荐预后危险因素少的患者直接手术，ESMO指南建议从肿瘤生物学行为和外科切除难度两个方面综合考虑是否术前接受新辅助化疗。《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》 ［ 6 ］ 建议CRS评分低危患者直接手术，术后进行辅助化疗；而对于CRS评分高危患者（3~5分）先行新辅助化疗。 唯一经过随机对照验证的新辅助化疗方案是EORTC 40983试验（EPOC研究）中使用的FOLFOX方案，鉴于CAPOX方案在姑息性治疗中被证实与FOLFOX等效，因此临床也常用CAPOX作为初始可切除患者的新辅助治疗方案。《结直肠癌肝转移MDT诊治共识》对于原发肿瘤根治术后接受过奥沙利铂治疗且治疗结束后1年内出现的肝脏转移或外周神经毒性未完全缓解，新辅助化疗可采用以伊立替康为基础的方案（FOLFIRI），NCCN指南也做出了类似推荐 ［ 7 ］ 。 NEW EPOC研究是第一个针对可切除CRLM行新辅助靶向治疗的前瞻性随机对照研究，结果发现在初始可切除肝转移患者中应用新辅助化疗同时联合西妥昔单抗，相较只用新辅助化疗组的中位无进展生存期（progression free survival，PFS）显著降低（14.1个月比20.5个月， P=0.030），这一结果导致该研究提前终止。此外，贝伐珠单抗联合新辅助化疗的疗效尚缺乏大样本随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究。基于New EPOC的结果，2017年NCCN指南删除了靶向治疗在可切除CRLM新辅助治疗中的应用。 但需注意的是，NEW EPOC研究纳入病例77%为1~3个转移灶、47%患者的转移灶30 ng/ml，总体来说是肿瘤行为学较好且外科切除技术相对容易的病例。ESMO指南指出对于伴有一个或多个不良预后因素的可切除肝转移，可以考虑更强的方案，比如联合靶向治疗（最低证据级别）。 为避免化疗药物导致的肝脏毒性，减少化疗对肝脏手术的不利影响，新辅助化疗原则上不超过6个周期，一般建议2~3个月内完成并进行手术。
（二）肝脏转移灶的手术治疗
尽管围手术期全身治疗改善了CRLM患者预后，但目前治疗CRLM的最佳方法是外科手术完全切除肝转移灶。初诊时评估肝转移灶可达到根治性切除条件的患者，或者初始不可切除但经过转化治疗后评估可切除肝转移灶的患者，均建议适时接受手术治疗。肝转移灶是否可以R01.结直肠癌原发灶及肝转移灶手术时机的选择：传统方案更倾向于先切除结直肠癌原发灶，再分阶段切除肝转移灶。关于二期切除的时机选择为结直肠癌根治术后4~6周，若在肝转移灶手术前进行系统性治疗，则肝转移灶的切除可延至原发灶切除后的3个月内进行［ 6 ］ 。目前也有优先切除肝转移灶、再切除结直肠癌原发灶的“肝优先模式”，术后并发症发生率与死亡率与传统治疗模式相近［ 8 ］ ，可为肝转移癌负荷较重的患者提供获得治愈的机会，但缺乏大规模的前瞻性临床研究支持，治疗效果也有待进一步证实。对于肝转移灶小、多位于周边或局限于半肝时，肝切除量低于60%，且肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移均可手术切除的患者建议一期同步切除［ 6 ， 9 ］ 。荟萃分析表明［ 10 ］ 同步切除的治疗方式有效缩短了患者的住院时间，两者在手术时间、术中出血量、术后并发症、OS及DFS等方面均相近，且随着腹腔镜手术技术及肝转移灶与原发灶切除方式的改进，同期手术的安全性和有效性也有了大幅度提高，患者的肿瘤学预后较为理想［ 11 ］ 。笔者所在单位近年开展了同时性原发灶与肝转移瘤切除，手术安全性及预后良好。2.肝转移灶切除手术：肝转移灶是否适合手术切除的标准一直在演变，但主要应从以下3方面来判断：①结直肠癌原发灶可以根治性切除；②肝转移灶R0切除后，有足够的残留肝脏组织；③没有不可切除或毁损的肝外转移病变，或仅为肺部结节性病灶。指南推荐，肝转移灶切除后至少保留3根肝静脉中的1根且残肝容积≥40%（同时性肝切除）或≥30%（异时性肝切除）。转移灶的手术切除应符合R0原则，切缘至少>1 mm。推荐肝转移灶切除术中超声检查，以排除术前影像未能诊断的肝转移病灶。对于手术切除后剩余肝脏体积预计不足30%的患者，以及残肝体积在30%~40%并且接受了强烈化疗而有肝实质损伤的患者，可采用门静脉栓塞（portal vein embolization，PVE）或门静脉结扎（portal vein ligation，PVL）使剩余肝脏代偿性增大。单纯PVE和联合肝脏离断和PVL的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）可使残留肝脏的体积在较短时间内明显增大而获得二期肝切除的机会，而放射性同时门静脉和肝静脉栓塞（radiological simultaneous portohepatic vein embolization，RASPE）较ALPPS具有操作简捷、创伤小、安全等优点。3.肝转移切除术后的辅助治疗：虽然复发高危患者可从新辅助化疗获得生存获益，但是新辅助化疗对围手术期并发症及死亡率有潜在的影响、化疗期间病灶可能进展导致无法切除、化疗后可能获得影像学完全缓解从而影响手术切除及切缘的判断等，加之70％的可切除CRLM患者在肝切除术后会复发［ 12 ］ 。使研究者不得不重视术后辅助治疗。前期研究和荟萃分析结果及JCOG0603研究［ 13 , 14 ］ 表明，初始可切除的肝转移，在肝切除术后辅助化疗可提高DFS，OS有升高趋势。因此推荐所有肝转移灶术后行辅助化疗。以奥沙利铂为主的双药化疗方案（FOLFOX/ CAPOX）［ 15 , 16 ］ 的无复发生存期（recurrence free survival，RFS）优于以5-FU/亚叶酸为基础的方案；而在CRS 0~2分复发低危组RFS和OS无显著差异［ 17 ］ 。目前缺乏基于伊立替康双药化疗与单纯手术比较的大型前瞻性临床试验。因此NCCN和ESMO指南推荐以奥沙利铂为基础的双药方案（FOLFOX/CAPOX）或氟尿嘧啶类药物的单药方案，而肝转移灶切除术前化疗有效的新辅助治疗方案可以作为术后的首选方案。目前EXPERT、FIRE-3研究等［ 18 , 19 , 20 ］ 均未明确证明术后辅助化疗联合抗EGFR药物及VEGF抑制剂的生存获益。因此，初始可切除CRLM的术后辅助治疗可选用以奥沙利铂或5-FU/亚叶酸钙为基础的方案，是否联合应用靶向药物，要结合患者肿瘤负荷、手术情况、肿瘤基因状态等综合考虑，尚无统一的结论。笔者所在中心在临床实践中对于术后NED状态的患者行常规化疗，一般不联合应用靶向药物，但部分专家会根据患者肿瘤检测情况、身体状况及患方意愿，尝试联合应用靶向药物。笔者团队认为：（1）“临床试验”的人群并不能代表“临床实践”的人群。在临床实践中，初始可切除CRLM的围手术期治疗，要结合肿瘤生物学行为和外科切除难度两个方面综合考虑。（2）对于初始可切除肝脏转移患者，肿瘤学行为较好，CRS0切除的判断应由肝外科、肿瘤外科、影像科专家联合进行。二、潜在可切除结直肠癌肝转移的转化治疗策略
研究表明，有一部分最初肝转移灶无法根除的患者经治疗后可以转化为可切除或达到NED。初始化疗对于肝转移灶有潜在 NED 状态可能的患者进行的转化治疗至关重要。转移灶出现的早期退缩（early tumor shrinkage，ETS）更是预后的重要指标之一。因此，应通过多学科团队（multidisplinary team，MDT）对CRLM患者进行全面的评估，个性化地制定治疗目标，开展相应的转化综合治疗，从而提高肝转移灶手术切除率和5年生存率。
（一）全身化疗+靶向治疗
全身化疗+靶向治疗是初始不可切除的CRLM患者的一线治疗方案。两药方案FOLFOX和FOLFIRI是常用的转化治疗化疗方案，两者RFS类似。FOLFOX方案治疗可使7%~51%的不可切除的CRLM患者得以降期，FOLFIRI方案则相应为9%~35%。对于pMMR/微卫星稳定型（microsatellite stable，MSS）/MSI-L的患者，5-FU/LV（或卡培他滨）联合奥沙利铂和（或）伊立替康的化疗方案具有较高的转化切除率（1b类证据，A级推荐），应该作为首选的化疗方案。对于dMMR/MSI-H的患者，帕博利珠单抗免疫检查点抑制剂治疗明显提高疾病控制率和转化切除率，可以作为首选。
METHEP2、OLIVIA3和TRIBE2等［ 21 , 22 , 23 ］ 研究，显示出FOLFOXIRI三联化疗有着更高的二次肝转移手术R0切除率和更高的治疗应答率，以及更长的PFS和更长的OS。CAIRO-5、TRICC0808和WJOG4407G研究［ 24 , 25 , 26 ］ 均明确提示了贝伐珠单抗和西妥昔单抗在治疗初始不可切除肝脏转移生存期和客观缓解率（objective response rate，ORR）的获益。基于CAIRO-5最新研究结果，2024年CSCO指南进一步提高三药联合贝伐珠单抗在转移灶潜在可切除患者中的推荐级别，将“适合强烈化疗（RAS和BRAF均野生型）且原发灶位于右侧结直肠”的患者，或“适合强烈治疗（RAS或BRAF突变型）”患者Ⅰ级推荐中的“FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗”从2A类证据修改为1A类证据。
FOCULM研究表明，对于RAS和BRAF野生型、初始技术上不可切除的CRLM患者，三药FOLFOXIRI联合西妥昔单抗是一种高效的转化治疗方案选择。但后续TRICE研究进一步证实，对于既往未经治疗、初始不可切除的RAS野生型CRLM患者，西妥昔单抗无论联合两药化疗还是三药化疗作为转化治疗方案均可取得较高的ORR和R0切除率，尽管三药组显示出更高的肿瘤反应深度（depth of response，DpR），但三药联合治疗组3~4级中性粒细胞减少和腹泻的发生率同样也高于两药联合治疗组，在西妥昔单抗的基础上是否进行三药联合值得慎重选择［ 27 ］ 。基于TRICE临床研究结果，2024年CSCO指南删除了“FOLFOXIRI+西妥昔单抗”方案针对初始不可切除转移性结直肠癌中的“适合强烈治疗——RAS和BRAF均野生型”患者的Ⅲ级推荐。除了手术切除肝转移灶外，有些局部治疗手段也能使病灶发生彻底毁损，这些可选择的局部或介入治疗的方法统称为局部治疗工具“ToolBox”，对于手术切除难度较大的个别肝转移灶应结合全身化疗+肝脏手术治疗+选择合适的“Toolbox”，以使更多的患者有机会达到NED状态，提高5年生存率［ 28 ］1.射频消融：对于始终无法达到NED状态的晚期CRLM患者，可借助影像引导，通过热毁损技术破坏肝转移灶的肿瘤细胞，目前仅作为化疗无效后的治疗选择或肝转移灶术后复发的治疗 ［ 29 ］ 。指南建议应用于肝转移灶最大径［ 6 ］ 。应注意避免消融不彻底、针道转移、感染和肝外热损伤等问题。
2.肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）和经动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）：HAIC直接在肝动脉内灌注化疗药物，削弱了肝脏“首过效应”对化疗药物治疗效果的影响，降低药物的全身毒性，提高转化率，获得更高的总生存率与更长的DFS ［ 30 , 31 ］ 。TACE则是通过HAIC并栓塞病灶供血动脉而导致肿瘤组织局部缺血坏死。在适当时机联合应用HAIC和TACE，有助于延长PFS和OS，尤其是药物洗脱微球动脉化疗栓塞（drug-eluting bead transarterial chemoembolization，DEB-TACE），可以进一步提高疗效。但是单独应用这些治疗并不比全身化疗更具优势［ 32 , 33 ］ 。
3.其他治疗方法：放射性 125Ⅰ粒子局部置入持续内放疗杀灭肝脏肿瘤细胞而不损伤周围正常组织；选择性内放射（selective internal radiation therapy，SIRT）将放射性标记的微球超选至肿瘤供血动脉进行栓塞；立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）采用单次高剂量（5~30Gy）大分割（1~5次）照射肝转移瘤，以取得类似外科手术的效果。这些方法可作为综合治疗的一部分，单独使用可能会失去其治疗意义［ 6 ］ 。
笔者团队认为：（1）目前尚无区分潜在可治愈性疾病与纯粹姑息治疗的绝对标准，任何存在局限性肝和（或）肺转移的患者都应被认为具备潜在二次切除的可能性，通过系统性转化治疗将技术上不可切除的结直肠转移灶转化为可切除或达到NED状态。（2）对于适合强烈治疗的患者，无论是转化治疗或是疾病控制，贝伐珠单抗联合化疗都是RAS突变型中位结直肠癌患者的首选治疗方案，尤其是延长了左半结肠的预后［ 34 ］ ，三药+贝伐珠单抗用于RAS或BRAF野生型患者转化治疗的推荐级别进一步提高；而对于RAS和BRAF均野生型患者的转化治疗，虽然三药+西妥昔单抗是高效的转化治疗方案，但是与两药+西妥昔单抗相比，终点ORR并没有提高，西妥昔单抗的基础上是否进行三药联合化疗需要谨慎选择。（3）合理选择局部治疗手段可提高转化率，使更多潜在可切除患者达到NED状态。三、始终无法达到可切除/复发性的CRLM的治疗策略
（一）维持治疗
诱导化疗后病情缓解或稳定，但肝转移灶仍无法R0切除时，可考虑进入维持治疗或单独使用贝伐珠单抗或暂停化疗，以降低持续高强度联合化疗的不良反应。5-FU+LV联合分子靶向治疗后如果病情进展，应改用FOLFOX、FOLFIRI或CAPOX（均可联合分子靶向治疗），病情再次进展时推荐瑞戈非尼或呋喹替尼或曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）或进行最佳支持治疗。
对于三线失败后的治疗，目前尚无标准方案。据文献报道，联合抗BRAF V600E的治疗方案、抗HER2治疗（HER2阳性患者）都能起到一定作用，但考虑到上述药物的适应证和可及性问题，仅建议在临床研究中谨慎使用。
（二）免疫治疗
近年来，免疫治疗一直是各大癌症研究的热点。对于dMMR/MSI-H的结直肠癌肝转移患者，免疫检查点抑制剂治疗用于二线及三线治疗显示出较好的效果。
将未经治疗的dMMR/MSI-H 中位结直肠癌患者随机分配接受帕博利珠单抗200 mg每3周1次或5-FU联合奥沙利铂或伊立替康标准化疗，帕博利珠单抗组的PFS显著长于化疗组，分别为16.5个月和8.2个月（16.5个月比8.2个月，95% CI：0.95 0.45~0.80）。在达到完全或部分缓解的患者中，帕博利珠单抗组83%的患者在24个月时持续缓解，而化疗组为35%。且免疫治疗组不良事件发生率更低。因此在中位结直肠癌中，与一线细胞毒性化疗相比，早期识别MSI-H/dMMR肿瘤，进行一线免疫治疗带来获益。美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）2022年指南推荐，如果符合条件，应予以dMMR中位结直肠癌患者帕博利珠单抗单药作为晚期姑息一线治疗。
然而，MSI-H肠癌患者只占总体人群的5%左右，余下95%都是MSS型肠癌患者。
对于pMMR患者，如存在POLE/POLD1致病突变，亦可能是免疫检查点抑制剂治疗敏感人群。2019年REGONIVO研究 ［ 35 ］ 发现，将PD-1单抗和肠癌三线标准治疗瑞戈非尼联合，取得了36%的有效率，开启了靶向免疫治疗用于难治性MSS肠癌的先河。
ASCO公布MEDETREME 研究 ［ 36 ］ 结果，FOLFOX6化疗联合度伐利尤单抗Durvalumab（D药）和曲美木单抗Tremelimumab（T药）治疗，肿瘤缓解率达到62.5%，肿瘤消失比率高达25%，双免联合化疗在RAS突变型MSS转移性结直肠癌患者一线治疗中显示了良好的疗效。MSS型中位结直肠癌免疫治疗的进展，有望打破“冷”肿瘤治疗的困境，为CRLM患者的治疗带来希望。
从2021版指南开始，CSCO指南即将dMMR/MSI-H的CRLM患者单列，并推荐免疫检查点抑制剂，对于未使用过该类治疗的dMMR/MSI-H患者可以优先选择免疫检查点抑制剂。
近期一项Ⅱ期临床研究结果显示，西达本胺（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）与贝伐珠单抗及PD-1抗体的三药联合方案在标准治疗失败的MSS/pMMR晚期结直肠癌患者中显示有前景的疗效（ORR 44%，中位PFS7.3个月）［ 37 ］ 。基于此，鼓励MSS/pMMR晚期结直肠癌患者参加涉及“组蛋白去乙酰化酶抑制剂+抗VEGF+PD-1抗体”联合方案的临床研究。此外，多项Ⅱ期研究（CheckMate 9X8、AtezoTRIBE、ASTRUM015、BBCAPX）探索了在一线标准治疗（两药/三药+贝伐珠单抗）基础上联合PD-1/PD-L1抗体治疗MSS/pMMR晚期结直肠癌的疗效，由于结果并不一致，尚待进一步Ⅲ期研究探索。（三）肝脏移植
对于经过系统性化疗、分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂治疗、肝切除、局部Toolbox治疗等多种方法的联合或序贯治疗仍无法达到NED状态但仍局限于肝转移的患者，可酌情谨慎选择肝脏移植 ［ 38 , 39 ］ 。
1995年之前，因CRLM而行肝移植患者1年和5年生存率分别为62%和18%，巨大的生存率差异以及供体短缺，使得CRLM被认为是肝脏移植的禁忌证 ［ 40 ］ 。
2013年，SECA-Ⅰ研究证明，CRLM患者接受肝脏移植的1、3和5年生存率分别可以达到95.7%、69.6%和60%，1年无病生存率达到35%。这项研究中提出了Oslo评分，存在如下危险因素则预示着不良预后：转移灶>5.5 cm、化疗后疾病进展、原发肿瘤切除与肝移植时间80 μg/ml。0~1分的患者肝脏移植后预后相对较好 ［ 41 ］ 。
SECA-Ⅰ研究肝移植后5年和10年生存率分别为43.5%和26.1%，其中Oslo评分0~1患者肝移植后5年和10年生存率分别为75%和50%。表明CRLM的肝脏移植有达到疾病治愈的可能。Oslo评分0分和1分的5年生存率分别为89%和55% ［ 42 ］ ，表明Oslo评分系统比传统肝移植的适应证更加准确并易接受。
后续的SECA-Ⅱ研究 ［ 43 ］ 对6例CRLM患者行结肠癌根治术+肝移植手术，中位OS为41个月，5年总生存率44%，证明严格的病例筛选可使移植后的5年生存率提高到83%，3年无病生存率达到35%。严格的病例筛选标准包括：所有转移灶不>10 cm，如果>30个转移灶则所有转移灶不可>5 cm；化疗期间无疾病进展，≥10%的化疗应答率；最重要的是肠癌原发灶与纳入移植名单时间至少1年。
以上研究表明，对某些患有结直肠癌且发生不可切除肝转移的患者，肝移植可能是一个合理的选择。严格的适应证把握是取得延长生存和更好生活质量（quality of life，QoL）甚至治愈的关键。
四、结直肠癌术后肝转移监测及预防
70％的可切除CRLM患者在肝切除术后会复发［ 12 ］ ，因此，结直肠癌手术后肝转移的监测与预防，以及复发后的处理策略成为提高患者长期生存率的关键策略。（一）术后监测策略
结直肠癌术后监测的主要目标是早期发现肝转移，并及时采取相应的干预措施。常用的监测方法包括影像学随访和血清标志物动态评估。根据NCCN指南建议，结直肠癌术后2年内每3~6个月行肝脏增强CT或MRI扫描，2年后每6~12个月1次。同时，术后每3个月应检测血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平，必要时可进行PET-CT检查［ 44 ］ 。随着精准医疗的发展，一些新兴的监测手段正逐渐被探索。微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）检测近年来已成为预测结直肠癌复发的最强生物标志物之一，GALAXY研究［ 45 ］ 表明MRD 阳性的CRLM患者接受辅助化疗后可获得显著的临床益处。MRD检测可为早期判断预后、监测复发、疗效评估及指导用药提供有效依据。MRD检测通过循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）的动态监测实现，能够在影像学检查之前提前3~6个月提示复发风险［ 46 , 47 ］ 。Tie等［ 48 ］ 的一项前瞻性研究表明，术后ctDNA阴性患者的3年无复发生存率为87%，而ctDNA阳性患者的3年无复发生存率仅为33%。因此，ctDNA监测有助于更敏感、更早期地发现微转移。如患者在术后监测一段时间后发现新的肝转移灶，称为异时性肝转移，其约占肝转移病例的20%。其生物学行为多呈惰性，预后优于同时性转移［ 49 ］ 。异时性肝转移的诊断方法与同时性肝转移相同，治疗同样也分为初始可切除患者、潜在可切除患者、明显无法达到可切除患者，不同类别的患者其治疗方式参照前文所述［ 50 ］ 。预防结直肠癌术后肝转移的措施主要包括三个方面。首先，辅助化疗是降低术后肝转移风险的重要手段。对于Ⅱ期高危和Ⅲ期结直肠癌患者，术后辅助化疗被广泛推荐。常用的化疗方案包括奥沙利铂+氟尿嘧啶（FOLFOX）和奥沙利铂+卡培他滨（CAPOX）。MOSAIC研究显示，FOLFOX方案可将Ⅲ期结直肠癌患者的5年无病生存率提高6.9%［ 51 ］ 。其次，对于特定患者群，联合靶向药物可进一步降低复发转移风险，如针对RAS野生型患者，可使用抗EGFR单抗（西妥昔单抗/帕尼单抗）［ 52 ］ 。对于dMMR/MSI-H型患者，术后接受免疫治疗（如帕博利珠单抗）相较于单用化疗药物，可显著延长PFS（16.5个月比8.2个月，P=0.000 2）［ 53 ］结直肠癌术后肝转移的监测和预防是一项系统工程，需要MDT的密切合作。通过依托多学科协作，结合影像组学、液体活检等新技术有望进一步降低肝转移的发生率，提高患者的长期生存率。
（三）肝转移灶切除术后复发和肝外转移的治疗策略
CRLM灶切除术后复发率高达67.4%，其中43%累及残余肝实质，23%合并肺、腹膜等其他部位转移［ 54 ］ 。MDT协作的动态评估与分层治疗已成为改善预后的核心策略。对于局部复发病灶仍可切除的患者，优先考虑再切除术或联合局部消融（射频消融/微波消融）［ 55 ］ 。研究表明，二次肝切除的5年生存率可达到29.4%。当患者的残余肝体积不足时，可通过联合PVE或ALPPS来促进残余肝脏的再生［ 56 , 57 ］ 。对于不可切除的复发病灶或多灶性肝内复发，治疗策略应考虑全身化疗联合靶向治疗、介入治疗等手段进行综合处理。肝外转移最常见的部位是肺转移，约占肝外转移的43.3%。其他常见的转移部位还包括腹膜转移（16.7%）、非区域淋巴结转移（10%）等［ 54 ］ 。对于孤立性转移灶，如肺转移和非区域淋巴结转移，可考虑手术切除或立体定向消融放疗（stereotactic ablative body radiotherapy，SABR）。AmCORE研究［ 58 ］ 显示肺转移灶手术切除后，患者的5年生存率可达25%~60%。对于不可切除的转移灶或发生腹膜转移的患者，应考虑全身系统治疗或细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）联合腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）等治疗方案［ 59 ］ 。笔者团队认为：（1）免疫治疗在难治性CRLM患者群体显示了积极的治疗前景，即使对于免疫“冷”肿瘤群体，双免联合化疗在姑息一线治疗中也显示了良好的疗效。但是指南没有明确推荐免疫治疗在不可切除转移性肝癌的二、三线治疗中的应用，在前期治疗失败的基础上，与患者充分沟通，谨慎选择超适应证用药可能有所获益。（2）TAS-102联合+贝伐珠单抗在姑息三线治疗的推荐级别进一步提高；标准治疗失败患者可参加“组蛋白去乙酰化酶抑制剂+抗VEGF+PD-1抗体”联合方案的临床研究，以期延长生存。（3）对于经过系统性化疗、分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂治疗、肝切除、局部Toolbox治疗等多种方法的联合或序贯治疗仍无法达到NED状态但仍局限于肝转移的患者，可酌情谨慎选择肝脏移植。（4）对于CRLM转移灶切除术后复发和肝外转移的患者，应积极进行手术切除或消融放疗等局部治疗。对于不可切除的复发病灶应考虑全身系统治疗等手段进行综合处理。
五、未来展望
目前CRLM的治疗以目标为导向，通过评估CRLM患者肝脏是否可切除，根据患者的个体情况、肿瘤情况、治疗反应等制定对应的治疗策略，可以最大化提高患者的生存获益。
手术是获得根治及长期生存的根本，治疗目标要尽量达到可手术切除或获得NED状态。总的来说，越是手术困难及预后不佳的患者，越要采用新辅助化疗+辅助化疗的全程治疗，越要采用更加积极的治疗方案甚至联合靶向及免疫药物治疗；对于手术切除困难的可以采用一些介入与局部治疗。
未来，应更加注重通过MDT的参与，个性化地制定治疗目标，开展相应的综合治疗，以提高手术切除率（包括NED状态），降低复发率，获得长期生存。对于始终无法达到根治的肝脏转移，目前免疫治疗及靶向治疗等取得了一些可喜的疗效，有望为CRLM治疗带来新的希望。如有必要，严格指征的肝脏移植酌情谨慎选择。
参考文献【略】
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