摘要：心血管疾病（CVD）被归类为与衰老相关的疾病，随着由这些疾病引起的动脉粥样硬化的患病率增加被视为全球主要死亡原因之一，代表了一场严重的心脏和血管健康危机。动脉粥样硬化被描述为一种慢性疾病，可导致心肌梗死、缺血性心肌病、卒中和外周动脉疾病，迄今为止，大多数药物治
心血管疾病（CVD）被归类为与衰老相关的疾病，随着由这些疾病引起的动脉粥样硬化的患病率增加被视为全球主要死亡原因之一，代表了一场严重的心脏和血管健康危机。动脉粥样硬化被描述为一种慢性疾病，可导致心肌梗死、缺血性心肌病、卒中和外周动脉疾病，迄今为止，大多数药物治疗旨在控制CVD患者的危险因素。动脉粥样硬化相关的靶向纳米技术和诊断方法或改变这些方法的临床应用。
动脉粥样硬化靶向治疗的纳米技术
近几十年来，纳米技术被用于新型制剂的研发，动脉粥样硬化治疗取得了重大进展。纳米技术在动脉粥样硬化疾病管理中的出现是一种有前景的方法，可以增强当前动脉粥样硬化治疗的影响，并开发新的新型治疗药物[1]。通过动脉粥样硬化携带纳米粒子（NP）有两种潜在的方法，一种是通过增强渗透和保留（EPR）机制，另一种是主动靶向过表达的受体[2]。如前所述，动脉粥样硬化斑块的主要病理生理特征之一是血管功能障碍和内皮损伤。考虑利用纳米技术方法促进负载的治疗材料可渗透到靶向病变组织，从而导致治疗材料在靶细胞中积累，从而提高了治疗效率[3]。
目前，人们对CVD的发病机制有了更深入的了解，但与癌症等其他威胁生命的疾病相比，仍缺乏纳米药物相关研究。动脉粥样硬化疾病的管理主要基于类固醇炎性药物，如皮质类固醇。制定一种可流行的药物治疗方法（一种纳米剂型），被认为是一种有效的，有前途的管理策略[4]。研究表明，脂质纳米颗粒(LNPs)包封的泼尼松龙，有助于促进动脉粥样硬化巨噬细胞的清除[5]。此外，Valketal[6]等的报道显示，在体外应用时，LNPs包封的泼尼松龙可诱导巨噬细胞毒性，从而提高抗炎类药物在动脉粥样硬化管理的疗效。
除了皮质类固醇类抗炎药物外，抗增殖药物也被视为动脉粥样硬化管理的治疗方法之一[7]。对活体样本的分析发现，动脉粥样硬化组织中的坏死面积增加，表明斑块存在低氧微环境。与自由药物相比，雷帕霉素和紫杉醇的纳米颗粒（NPs）制剂具有更高的抗增殖作用，尤其是在缺氧条件下[8]。这些结果表明，纳米技术在改进当前动脉粥样硬化管理策略方面具有重要意义。1.主动靶向动脉粥样硬化策略
（1）主动靶向巨噬细胞
单核细胞和巨噬细胞等免疫细胞在动脉粥样硬化疾病进展中起着至关重要的作用。由于巨噬细胞能够穿越炎症组织，因此被认为是靶向动脉粥样硬化的主要候选细胞。一项主动靶向研究，在ApoE基因敲除小鼠中，使用抗CD163修饰的氧化铁NPs对巨噬细胞炎症性动脉粥样硬化斑块进行活性靶向试验，表明这种修饰后的的氧化铁NPs具有较高的主动靶向性[10-11]。在动脉粥样硬化兔模型中，使用与透明质酸（HA）多糖偶联的氧化铁主动靶向巨噬细胞中过表达的CD44受体，而未偶联的NP需要大约10倍的铁/kg才能将CD44受体结合到靶向巨噬细胞的表面[12]。除此之外，还可以通过用氧化磷脂酰胆碱脂质包裹NP来进行巨噬细胞的主动靶向，该脂质对巨噬细胞表面过表达的CD36受体具有很高的天然亲和力[13]。使用修饰有抗骨桥蛋白单克隆抗体的氧化铁纳米颗粒靶向泡沫巨噬细胞表达的细胞因子，即骨桥蛋白，可以增强动脉粥样硬化斑块的靶向性[4]。膜联蛋白V分子也被用于通过用这种蛋白质包覆纳米载体来靶向动脉粥样硬化斑块中的凋亡巨噬细胞，从而附着在凋亡巨噬细胞膜上的磷脂酰丝氨酸上[14]。
肽也可以用于靶向巨噬细胞。例如，据报道，插入工程猿猴病毒40（SV40）NP的Hirulog肽可有效靶向巨噬细胞[15]。通过添加糖基两亲性大分子（AM）壳来调节合成NP的物理化学参数，可以显著促进巨噬细胞的主动靶向[16]。所得NP将具有模拟氧化脂蛋白的结构和物理化学性质，这种构建可能会增强修饰NP与巨噬细胞清道夫受体（如CD36和巨噬细胞清道夫接收器1（MSR1））的结合[17]。
（2）通过黏附分子主动靶向动脉粥样硬化斑块
内皮细胞通常过表达几种黏附分子，如选择素、细胞内黏附分子-1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1，也称为CD106[18]。这些黏附分子可以使用一些短肽修饰的NP靶向，以提高动脉粥样硬化的治疗效率。例如，据报道，选择素黏附分子通过用microRNA（miR-146a/-181b）包裹的预制颗粒作为动脉粥样硬化保护剂进行靶向[19]。将负载有抗ICAM-1的PLGA-NPs递送到巨噬细胞斑块是通过内皮细胞的细胞黏附分子介导的内吞途径的靶向方法[4]。
此外，VHPKQHRAEEAK是一种短肽，使用磁性NP在体内靶向动脉粥样硬化斑块中的VCAM-1[20]。使用装载到聚合物纳米载体中的靶向siRNA，在载脂蛋白（Apo）E双敲除小鼠中敲除并下调了五种不同的内皮细胞黏附分子，结果显示动脉粥样硬化病变的单核细胞募集受到显著抑制[14]。
（3）细胞外基质的主动靶向
在动脉粥样硬化情况下，血管基底，特别是IV型胶原，被证明是暴露的[21]。因此，胶原蛋白被认为是动脉粥样硬化的主要ECM靶点之一。胶原IV结合肽（Col IV tg-）被配制成氧化铁NPs，或可成功靶向动脉粥样硬化[22]。
另一种在动脉粥样硬化中过表达并可能成为靶点的ECM分子是肌动蛋白结合蛋白（profilin-1）[23]。在动脉粥样硬化模型中，使用装载到无机NP（即金NP）中的轮廓蛋白-1 siRNA在体内敲除这种上调的蛋白质被证明可以减少平滑肌细胞的增殖和迁移，并提高治疗效率[24]。
目前，开发了含有IL-10的PLGA和PEG聚合物NP有效载荷，以抑制炎性细胞积聚并促进其清除。制备的NP可通过EPR穿透受损的内皮组织，其机制与过表达的IV型胶原相互作用，数据显示动脉粥样硬化斑块的形成减少[25]。据报道，人内源性高密度脂蛋白（HDL）可以结合负载脂质的斑块巨噬细胞，这种方法是通过制造HDL模拟NPs在动脉粥样硬化斑块中实现的[26]。PLGA-HDL NP与ApoA-1和磷酸胆碱结合，并负载他汀类等疏水性药物，显示出控释作用[27]。使用聚合物NPs（即PLGA）的一个重要优点是所得颗粒的球形形状模仿天然HDL。在ApoE敲除小鼠中应用配制的聚合物NPs表明，施用的NPs在动脉粥样硬化斑块的巨噬细胞中高度积聚[27]动脉粥样硬化斑块的共同特征之一是CD44糖蛋白的过度表达。HA对CD44受体具有很高的亲和力，基于HA的NPs可用于促进药物递送到靶组织[28]。据报道，负载辛伐他汀并涂有HA的PLGA-NPs在动脉粥样硬化兔模型体内给药，显示出更好的低肝清除率，并增强了动脉粥样硬化保护活性[4]。此外，由于共轭多糖与过表达的CD44受体的相互作用，HA包覆的NP在靶动脉粥样硬化斑块中的积累得到了改善[29]。负载阿托伐他汀的聚合物NP在动脉粥样硬化斑块小鼠中的治疗效率因HA在NPs表面的结合而显著提高[29]。（6）固体脂质纳米粒在动脉粥样硬化斑块靶向治疗中的应用
进行免疫调节剂治疗是针对动脉粥样硬化等慢性炎症性疾病的治疗方法之一，如甲氨蝶呤，据报道甲氨蝶呤可以控制释放的促炎细胞因子[31]。与游离药物相比，甲氨蝶呤固体脂质NPs（SLN）与肿瘤坏死因子（TNF）α和白介素（IL）-6促炎细胞因子的产生显著减少[4]。在大鼠模型中注射胺碘酮负载的LNPs（作为免疫调节剂），可以增强治疗活性并降低毒性[31]。
值得注意的是，了解NPs周围的蛋白质冠层对于设计安全有效的动脉粥样硬化治疗至关重要。冠的组成会影响NPs的相互作用和药物释放曲线；因此，它可能会干扰治疗效果[32]。两性离子涂层和调控冠层结构等新策略可以减少蛋白质冠层在药物靶向和释放中的阻碍作用[33]。此外，PEG在设计的NPs外表面上的结合是一种额外的策略，据报道可以减少蛋白质冠层黏附的影响[34]。
诊断技术新进展
1.靶向纳米医学的诊断
应用靶向纳米药物的最新进展对动脉粥样硬化发展的诊断和理解做出了重大贡献。使用各种成像方式，包括核磁共振成像（MRI）和冠状动脉计算机造影（CTA），来评估斑块形成风险，并识别动脉粥样硬化不同阶段的易损斑块。生物标志物，如细胞黏附分子、细胞因子和表面受体，也被用于与成像纳米探针结合来进行斑块成像[35]。
在MRI中，NPs探针如钆氟和超小超顺磁氧化铁纳米颗粒（USPIO）被用作造影剂来进行斑块炎症成像。USPIO被动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞吸收，导致MRI信号强度降低。临床研究表明，USPIO增强MRI可以识别斑块炎症状态和稳定性。开发了其他特定的MRI造影剂来靶向动脉粥样硬化的各种标志物和阶段，包括血栓、斑块新生血管化、巨噬细胞、氧化低密度脂蛋白（LDL）和凋亡。还可以使用改良的HDL对斑块内的巨噬细胞进行成像[35-36]。
CCTA因其采集时间短而广泛应用于临床环境，但与MRI相比，其对比可视化敏感性较低。NPs已被探索为CT成像的X射线造影剂。例如，碘化NPs用于检测动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞，从而增强信号。使用光子计数探测器的多色CT技术可以区分不同的造影剂和内源性结构，从而能够识别富含巨噬细胞的病变和血栓[35-37]。其他成像技术，如PET和SPECT，即单光子发射计算机断层扫描，为检测动脉粥样硬化中的分子靶点提供了高灵敏度，但缺乏解剖信息。它们通常与CT或MRI结合使用，以获得更好的可视化效果。已经开发了各种放射性示踪剂和NP用于核成像，以量化动脉炎症并检测动脉粥样硬化疾病的不同方面[14,15,35-37]。
目前，正在探索荧光分子断层扫描、光声成像、荧光、吸收和拉曼光谱、光学相干断层扫描（OCT）和生物发光等光学成像技术，用于动脉粥样硬化的分子成像。然而，光学和超声技术在成像深部组织方面面临局限性，已经开发了基于侵入性导管的成像系统来成像位于中心的血管。超声介导成像倾向于使用更大的探针，如微泡和更大的脂质体[14,35-37]。例如，一种在活化内皮细胞上表达的黏附分子VCAM-1，被用作异常内皮细胞靶向的生物标志物。mAbst将靶细胞黏附分子（包括ICAM-1、VCAM-1和P-选择素）与成像纳米探针结合，以检测血管炎症和动脉粥样硬化。在早期炎症中，单核细胞通过黏附分子附着在内皮上，并迁移到血管内膜中。这一过程涉及MCP-1、GM-CSF和CXCL4等分子，可用于成像靶点[15]。
巨噬细胞在动脉粥样硬化中起着至关重要的作用，通过靶向MARCO、SR-AI、CD68受体、CD44受体、IL-6细胞因子和骨桥蛋白（OPN）等分子，巨噬细胞的成像得到了改善。
SR-A是泡沫巨噬细胞上过表达的表面受体，被用作动脉粥样硬化斑块分子成像的生物标志物。
HA是另一种靶向配体，可以特异性结合巨噬细胞表面受体CD44，CD44参与泡沫巨噬细胞的形成。
炎症生物标志物，如MPO，由晚期动脉粥样硬化中的巨噬细胞分泌，可以作为检测易损斑块和进行疾病分层的活性靶标[14]。Profilin-1是一种在动脉粥样硬化斑块中过表达的细胞内肌动蛋白结合蛋白，已显示出作为诊断和治疗靶点的潜力。
此外，缺氧和血管生成因子（如VEGF）诱导的新生血管化在斑块形成中起着重要作用。靶向动脉粥样硬化斑块内的新生血管，不仅有助于了解斑块进展，还可促进通过渗漏微血管对LDL浸润的检测[15]。总之，靶向纳米医学的最新进展通过靶向斑块形成中涉及的各种生物标志物和过程，促进了动脉粥样硬化的诊断和治疗。这些创新方法为斑块特征、疾病进展和潜在的治疗策略提供了宝贵的见解。
2.纳米治疗方法的诊断应用
纳米诊断技术将治疗和诊断功能结合在一个纳米级平台上，为精确和个性化的治疗策略提供了前所未有的机会。一个显著的进步是开发了多功能NPs，可以同时递送治疗剂，如抗炎药或基因疗法，同时还结合了成像探针，用于实时监测治疗反应和疾病进展。另一种方法涉及开发基于MRI的治疗诊断NPs，如HDL-MNS，它模拟天然HDL并显示出作为MRI造影剂的潜力。负载前列环素和USPIO的SLN用于图像引导治疗，抑制血小板聚集并提供增强的MRI信号[15]。其他NPs，如氧化铈NPs、壳聚糖纳米混合物和顺磁性全氟化碳NPs等，在减少活性氧（ROS）和增强MRI对比度方面显示出有前景的结果。此外，已经出现了靶向治疗平台，利用配体功能化的NPs特异性靶向动脉粥样硬化斑块，并能够增强成像、准确诊断和位点特异性治疗[24]。纳米治疗系统中诊断和治疗能力的整合为彻底改变动脉粥样硬化和CVD的管理带来了巨大的希望，从而改善了患者的预后，并为疾病治疗提供了更有效的方法。
基于荧光的NPs在动脉粥样硬化诊断和治疗方面也受到了关注。开发了涂有叶酸和HA的硒NPs（SeNPs），以靶向炎性巨噬细胞，通过产生有毒单线态氧诱导细胞死亡。负载光敏剂二氢卟吩e6（Ce6）的硫酸葡聚糖 - 脱氧胆酸共轭物（DS-DOCA）纳米材料在激光照射下表现出较高的巨噬细胞死亡率。纳米凝胶，例如HASF@Cur，能有效降低巨噬细胞中的ROS水平。用Cy5.5染料官能化的碳纳米管用于近红外成像（NIR）和巨噬细胞的光热消融。此外，合成的HDL-NPs、SV40-NPs和羧基荧光素-PEG胶束通过其优异的靶向性、生物相容性和治疗特性，显示出诊断和治疗动脉粥样硬化的潜力。然而，由于人体内的高背景荧光，荧光剂在临床诊断中的使用可能会受到限制[15,35-37]。
GoldNP重新探索了动脉粥样硬化治疗的抗肿瘤药物和光热疗法。对硫化铜NP（CuSNPs）进行了光声成像研究，结果表明，在近红外激光照射下，脂质积累和泡沫细胞形成减少。基于多药的治疗性NPs，包括磁性荧光NPs和等，在有炎症巨噬细胞和泡沫细胞的区域显示出特异性聚集，导致斑块面积减少。这些NP在MRI和荧光成像中具有潜在的应用[24]。
总的来说，纳米治疗方法为动脉粥样硬化的诊断和治疗提供了有前景的方向。基于氧化铁的MRI被认为是一种有前景的诊断策略，而靶向NPs和载药纳米系统显示出更好的治疗效果和成像能力。未来的研究应侧重于优化靶向治疗动脉粥样硬化NPs的特异性和有效性。
结语
CVD仍然是全球死亡的主要原因，动脉粥样硬化在疾病病理中起着核心作用。动脉壁内脂质和纤维成分的积聚导致斑块形成，并导致慢性炎症，导致心肌梗死、缺血性卒中和外周动脉疾病。动脉粥样硬化斑块可演变为易破裂的不稳定斑块，引发血栓形成和急性缺血事件。此外，高血压和高胆固醇血症会加剧血管内皮细胞损伤，加重功能障碍和炎症。诊断动脉粥样硬化斑块可利用超声波、CT、MRI和PET等成像方式，每种方式都有其独特的优势和局限性。尽管目前他汀类和抗血小板药物等治疗方法在降低CVD风险方面有效，但新兴疗法旨在进一步提高疗效和安全性。纳米技术呈现出这是一条有前景的药物输送途径，通过主动或被动靶向，利用新型材料和纳米粒子促进动脉粥样硬化病变的治疗，有可能改善治疗结果。
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专家简介
郑刚 教授
•现任泰达国际心血管病医院特聘专家
•中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员。天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委。天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员。天津市心脏学会理事、天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委。天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委。天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委•《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床 医师杂志》（电子版）特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志会编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家•本人在专业期刊和心血管网发表文章948篇其中第一作者759篇，参加著书11部
•获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状” 和 “天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
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来源：医脉通心内频道
