摘要：2024年第66届美国血液学会（ASH）年会将于12月7～10日在美国圣迭戈（San Diego）盛大召开。作为全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，每年吸引着成千上万名来自世界各地的专家学者，分享最前沿的血液学进展和突破性临床数据。在本次大会
编者按：2024年第66届美国血液学会（ASH）年会将于12月7～10日在美国圣迭戈（San Diego）盛大召开。作为全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，每年吸引着成千上万名来自世界各地的专家学者，分享最前沿的血液学进展和突破性临床数据。在本次大会上，北京大学人民医院血液科、北京大学血液病研究所张晓辉教授团队大放异彩，共有11项研究获选展示，其中3项更是入选口头报告（Oral)，向全世界展示了中国血液学研究领域的卓越成就。本期带您提前领略这3项口头报告的研究内容，并邀您锁定报告时间，届时一睹中国专家的卓越风采，并深入了解这些研究开展的细节以及背后的动人故事。
PART.01
口头报告一
01
摘要号：300
英文标题：Effects of Low-Molecular-Weight Heparin on Pregnancy Outcomes in Protein S Deficiency: A Prospective, Randomized Controlled Phase II Clinical Trial
中文标题：低分子量肝素对蛋白 S 缺乏症患者妊娠结局的影响：一项前瞻性、随机对照 II 期临床研究
第一作者：臧梦桐
报告时间：2024年12月7日下午5:15（当地时间）
报告地点：Room 29 (San Diego Convention Center)
介绍
静脉血栓栓塞症（VTE）是孕产妇死亡的主要原因之一，每1000名孕妇中就有1～2例发生VTE。遗传性易栓症（如抗凝血酶、蛋白C和蛋白S缺陷症）孕妇在妊娠期发生VTE的风险大约为5%～7%。然而，遗传性易栓症（尤其是蛋白S缺陷症）对不良妊娠结局的影响以及此类患者妊娠期是否需要进行血栓预防性治疗，目前仍没有达成共识。因此，亟待解决蛋白S缺陷症孕妇妊娠期间是否需要预防性抗凝治疗以及抗凝治疗能否改善其妊娠结局这一临床难题。本研究是一项前瞻性、随机对照 II 期临床试验，旨在评估预防剂量低分子量肝素对蛋白S缺陷症孕妇妊娠结局的影响。该研究已在clinicaltrials.gov注册（NCT06531525）。
方法
将蛋白S缺陷症孕妇（蛋白S活性在第2个三个月和第3个三个月分别低于30%和24%，或有PROS1基因突变）按1:1:1随机分为三组：联合组每日皮下注射0.4 ml依诺肝素联合75 mg阿司匹林口服、阿司匹林组仅口服75 mg阿司匹林、常规护理组不进行抗凝治疗，联合组及阿司匹林组给药均每日一次。根据出血和血栓等事件调整药物剂量。主要终点是活产；次要终点为流产、妊娠相关血栓/血栓栓塞、胎盘功能不全（如子痫前期、胎儿生长受限、胎盘早剥等）以及新生儿结局（体重、身高、Apgar 评分和并发症）。
结果
所有符合条件的蛋白S缺乏症患者均以1:1:1比例随机分为联合组（N=24）、阿司匹林组（N=17）或常规护理组（N=19）。三组患者的分娩年龄分别为 34.71±3.44岁、32.64±3.78岁、31.68±3.53岁。联合组孕妇均活产（24/24，100%，P=0.0002），阿司匹林组中16名（16/17，94.12，P=0.0084）孕妇活产，均显著高于常规护理组（10/19，52.63%）。联合组活产率较阿司匹林组没有显著差异，但早产率显著低于阿司匹林组（1/23 vs. 7/9，P=0.0037）。联合组和常规护理组分别有3名患者产前出现VTE。三组中分别有3、3、1名孕妇发生子痫前期。三组均未出现胎盘早剥。三组活产新生儿Apar 1 min、5 min、10 min中位评分均为10分，但联合组、阿司匹林组分别有2名及1名新生儿出现新生儿窒息。联合组和阿司匹林组活产新生儿中各有3名新生儿出现胎儿生长受限。三组其他不良妊娠结局和新生儿结局均无显著差异（P>0.05）。此外，血栓和止血研究学会（GTH，2020年）共识提出，蛋白S低于40%的孕妇妊娠期VTE风险增高，因此，研究纳入了仅妊娠期蛋白S活性在30%～40%之间的孕妇，共计108名，并随机1:1分为低分子量肝素组（N=40）及常规护理组（N=68），以探究此类孕妇妊娠期应用低分子量肝素预防性抗凝对其不良妊娠结局的影响。结果显示，三组在活产、早产、胎儿生长受限等不良妊娠结局及新生儿窘迫等新生儿结局中无显著差异（P>0.05）。
结论
低分子量肝素可提高蛋白S缺陷症孕妇活产率并降低早产率，但对于仅妊娠期蛋白S活性降至30%～40%的女性，低分子量肝素对不良妊娠结局没有显著影响。
PART.02
口头报告二
02
摘要号：425
英文标题：β2-Adrenergic Receptor Agonist Terbutaline Regulates Macrophage Polarization Via HMGB1 in Immune Thrombocytopenia
中文标题：β2-肾上腺素能受体激动剂特布他林通过HMGB1调节免疫性血小板减少症中巨噬细胞极化
第一作者：郭秋雨
报告时间：2024年12月8日上午10:30（当地时间）
报告地点：Room 28 A-D (San Diego Convention Center)
介绍
免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性疾病，以血小板计数减少和出血风险增加为特征。脾脏中自身抗体介导的巨噬细胞过度清除血小板是ITP的重要机制。巨噬细胞是具有功能高度可塑性的异质细胞，可极化为对抗原呈递至关重要的M1型和具有免疫抑制功能的M2型。M1/M2极化失衡与ITP的发病机制有关。核蛋白高迁移率族蛋白B1（HMGB1）调节巨噬细胞极化和功能。本团队之前的研究表明，特布他林是一种β2-肾上腺素能受体（β2-AR）激动剂，可恢复ITP患者的Tregs百分比。然而，特布他林能否调节ITP中M1/M2极化尚不清楚。
方法
从ITP患者和健康志愿者外周血中分离CD14+单核细胞，并进行体外培养。从ITP模型小鼠和WT小鼠中分离脾脏来源巨噬细胞。通过流式细胞术分析M1和M2巨噬细胞的百分比、巨噬细胞标志物表达和体外吞噬血小板的能力，并进行巨噬细胞非靶向和靶向代谢组学定量分析。ELISA用于测量血浆和上清液中细胞因子和趋化因子水平。使用特布他林处理的ITP-CD14+单核细胞和ITP小鼠模型探索其对巨噬细胞极化和功能的影响。
结果
ITP患者外周血中CD14+单核细胞来源巨噬细胞M1/M2极化失衡，这与以前的报道一致。流式细胞术显示，特布他林加入ITP患者巨噬细胞中，抑制了M1标志物表达，促进了M2标志物CD163表达。ELISA提示特布他林处理的ITP患者来源巨噬细胞，体外培养上清液中的IL-10水平增加，TNF-α水平降低。此外，代谢组学揭示了ITP组中添加特布他林后精氨酸含量改变。
与WT小鼠相比，ITP模型小鼠脾脏交感神经纤维数量较少，M1/M2比值较大，对血小板的吞噬能力较强，血小板计数较低。WT小鼠经6-羟基多巴胺进行化学交感神经切除术后，血小板计数减少，脾脏巨噬细胞向M1表型极化增加，表明交感神经丧失与异常巨噬细胞极化有关。此外，ITP模型小鼠脾脏巨噬细胞中HMGB1表达高于WT小鼠。
对于体外实验，提取并培养ITP模型小鼠脾脏巨噬细胞。与对照组相比，HMGB1 siRNA组表现出巨噬细胞M1极化减少，吞噬血小板降低，氨基酸代谢物改变，这表明HMGB1可能调节ITP中巨噬细胞极化和吞噬作用。在体外，特布他林抑制ITP小鼠模型脾脏巨噬细胞向M1型极化，并改变氨基酸代谢途径，这可以被重组HMGB1逆转。
在体内，特布他林改善了ITP鼠模型的血小板减少症。与体外结果一致，特布他林治疗的ITP小鼠表现出M1/M2比率降低和血小板计数增加，7天死亡率无差异。
此外，研究的初步数据表明，与对照组相比，接受特布他林治疗的8例ITP患者具有更高的总体缓解率和持续缓解率，这值得进一步探索。研究伦理委员会批准了本研究，本研究按照赫尔辛基宣言的规定进行。
结论
特布他林可通过HMGB1调节巨噬细胞异常极化，抑制巨噬细胞对血小板的吞噬作用。据了解，这是第一个表明特布他林可以通过HMGB1调节巨噬细胞极化来有效改善ITP的研究。
PART.03
口头报告三
01
摘要号：712
英文标题：Biomarker MSC-C5b-9-guided All-Trans Retinoic Acid Treatment For Resistant/Recurrent ITP: a Multicenter, Randomized, Open-Label, Phase 3 Clinical trial
中文标题：分子标记MSC-C5b-9指导全反式维甲酸治疗耐药/复发ITP——多中心、随机、开放3期临床研究
第一作者：李梦琳
报告时间：2024年12月9日上午11:15（当地时间）
报告地点：Room 29 (San Diego Convention Center)
介绍
原发性免疫性血小板减少症 (ITP) 是一种自身免疫性疾病，其特征是免疫失耐受介导的血小板破坏增加和血小板生成减少导致的孤立性血小板减少。激素作为一线治疗并不能提供长期缓解。本团队之前的临床试验首次证实了全反式维甲酸（ATRA）治疗ITP的有效性和安全性，并显示MSC-C5b-9可能是评估ATRA疗效的分层标志物（Lancet Haematol,2021; Blood,2022）。本研究旨在基于MSC-C5b-9开发一种新的治疗耐药/复发ITP的方法。
方法
研究者进行了一项多中心随机临床试验，以评估基于MSC-C5b-9的全反式维甲酸联合艾曲波帕治疗激素耐药/复发ITP的疗效和安全性。入组后，根据MSC-C5b-9的阴性或阳性结果，以1:1的比例将患者随机分配到艾曲波帕组或艾曲波帕加全反式维甲酸组。艾曲波帕的初始剂量为每日50 mg，剂量根据血小板水平进行调整。对于ATRA组的患者，ATRA的剂量为10 mg，每日两次。定期监测外周血细胞计数、出血事件、健康相关的生活质量和不良事件（AE）。主要终点是随机分组后18个月的持续反应（SR），次要终点包括完全反应（CR）、反应、复发、早期反应（ER）、初始反应（IR）和不良事件。所有统计检验均为双侧检验，P值
结果
2022年至2023年间，共96患者被纳入研究，其中包括29名MSC-C5b-9阳性患者。所有患者在入组当天以1:1的比例随机分配接受艾曲波帕联合全反式维甲酸（n=48）或艾曲波帕单药治疗。ATRA组和对照组患者的中位年龄分别为39.5岁和38岁，中位诊断至入组时间分别为30.5个月和15个月。ATRA组的中位基线血小板计数为13.0×109/L，对照组为18.0×109 g/L。
入组18个月后，ATRA组的所有患者中64.5%达到SR，对照组的所有患者中33.3%达到了SR（P=0.015）。在MSC-C5b-9阴性患者中，ATRA组72%的患者达到SR，而对照组23.8%的患者达到了SR（P=0.003）。两组完全缓解率和缓解率无显著差异（P>0.05）。值得注意的是，在MSC-C5b-9阴性患者中，ATRA组相比对照组具有更高的CR率和更好的疗效（P=0.008，P=0.038）。进一步的分析显示，MSC-C5b-9阴性的患者具有更高的CR率（P=0.017），ATRA组中MSC-C5b-9阳性和阴性患者的CR率存在显著差异（P=0.002）。MSCs-C5b-9的分层分析显示，在所有患者和ATRA组中，MSC-C5b-9阴性患者获得的疗效优于MSC-C5b-2阳性患者（P=0.013，P=0.006）。在随访期间，对照组的复发率更高（P=0.037），MSC-C5b-9阴性患者的复发率差异尤为显著（P=0.004）。研究进一步分析了复发时间（疗效持续时间），发现与对照组相比，ATRA组MSC-C5b-9阴性患者的复发时间更晚（P=0.024，P=0.004）。与基线相比，两组在18个月时的出血评分和健康相关生活质量都有所改善。
不良事件的严重程度为1～2级。两组之间的不良事件没有显著差异（P>0.05）。
结论
ATRA治疗激素耐药/复发ITP可以提高反应率、降低出血率、改善健康相关的生活质量并延长治疗效果的持续时间。本研究证实了MSC-C5b-9是激素耐药/复发ITP的生物标志物，可用于指导治疗。
张晓辉 教授
北京大学人民医院血液科、北京大学血液病研究所副所长
国家血液系统疾病临床医学研究中心副主任兼办公室主任
中华医学会血液学分会委员会 副主任委员、造血干细胞应用学组组长
中国免疫学会血液免疫分会委员会副主任委员
北京癌症防治学会血液工作委员会主任委员兼理事长
主持国家科技重大专项、国家自然科学基金重点项目、首都卫生发展科研重点项目等
牵头/执笔中国专家指南/共识30余部，主编血液领域专著5部，国家发明专利申请/授权14项
第一/通讯发表SCI 论文130余篇Nat. Immunol, J Hematol Oncol, Lancet Heamatol, Blood, Nat. Commun, Am J Hematol, Leukemia等
来源：肿瘤瞭望