摘要：结肠癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一。对于不可手术切除的结肠癌患者，治疗目标已从根治性切除转向延长生存期、改善生活质量及控制疾病进展。目前，以化疗为基础，联合靶向治疗和免疫治疗的综合治疗策略已成为此类患者的标准治疗模式。本文将详细阐述不可手术切除结肠癌的定义、

结肠癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一。对于不可手术切除的结肠癌患者，治疗目标已从根治性切除转向延长生存期、改善生活质量及控制疾病进展。目前，以化疗为基础，联合靶向治疗和免疫治疗的综合治疗策略已成为此类患者的标准治疗模式。本文将详细阐述不可手术切除结肠癌的定义、评估流程，并系统梳理当前推荐的一线及后续治疗方案，同时探讨新兴治疗手段的应用前景，为临床决策提供参考。

结肠癌；不可手术切除；化疗；靶向治疗；免疫治疗；综合治疗

1. 引言

结肠癌是消化系统高发的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球癌症谱中均位居前列。手术切除是早期及部分局部进展期结肠癌的根治性手段。然而，约20%-30%的患者在初诊时已伴有远处转移，或因肿瘤局部侵犯范围广、患者身体状况差等原因，失去了根治性手术的机会，即属于不可手术切除的结肠癌范畴。

随着肿瘤医学的发展，不可手术切除的结肠癌治疗已从单一的姑息性化疗，发展为多学科团队（MDT）指导下的个体化综合治疗。近年来，靶向药物和免疫检查点抑制剂的问世，更是显著改善了患者的预后。本文旨在全面总结当前不可手术切除结肠癌的首选治疗方案，为临床实践提供依据。

2. 不可手术切除结肠癌的定义与评估

2.1 定义

不可手术切除的结肠癌主要包括以下情况：

- 转移性结肠癌：肿瘤已扩散至肝脏、肺脏、腹膜等远处器官，且转移灶无法通过手术完全切除。

- 局部晚期不可切除：肿瘤局部浸润范围广，侵犯邻近重要脏器（如胰腺、十二指肠、输尿管等），或伴有广泛的淋巴结转移，无法通过手术完整切除肿瘤及清扫区域淋巴结。

- 患者因素：患者合并严重的心、肺、肝、肾等基础疾病，或身体机能状态差（如ECOG PS评分≥2分），无法耐受手术创伤。

2.2 评估流程

对于疑似或确诊的结肠癌患者，需通过以下流程明确是否可手术切除：

1. 影像学评估：

- 增强CT：是评估原发灶浸润范围、区域淋巴结转移及远处转移（尤其是肝、肺转移）的首选方法。

- MRI：对原发灶浸润深度及局部血管侵犯的评估更精准，尤其适用于直肠上段癌或怀疑侵犯邻近脏器的患者。

- PET-CT：可通过代谢活性判断肿瘤性质，有助于发现常规影像学难以识别的微小转移灶，对评估肿瘤分期及手术可行性具有重要补充价值。

2. 实验室检查：包括肿瘤标志物（如CEA、CA19-9）检测、血常规、肝肾功能、凝血功能等，用于评估患者的肿瘤负荷及整体身体状况。

3. 多学科团队（MDT）会诊：由外科、肿瘤内科、影像科、病理科、放疗科等科室医生共同讨论，结合患者的影像学结果、病理类型、身体状况等，综合判断肿瘤是否具备手术切除条件。若评估为不可手术切除，则进入姑息性治疗流程。

3. 不可手术切除结肠癌的首选治疗策略

不可手术切除结肠癌的治疗以延长生存期、改善生活质量为核心目标。治疗方案的选择需综合考虑患者的肿瘤分期、病理特征（如KRAS、NRAS、BRAF基因突变状态、微卫星不稳定状态等）、身体机能状态（ECOG PS评分）及治疗目标（如转化治疗、姑息治疗）。

3.1 一线治疗方案

目前，不可手术切除的结肠癌一线治疗以化疗联合靶向治疗为主，具体方案需根据患者的分子分型及临床情况选择。

3.1.1 化疗基础方案

氟尿嘧啶类药物是结肠癌化疗的基石，联合奥沙利铂或伊立替康组成的方案是一线治疗的核心。常用的化疗方案包括：

- FOLFOX方案：奥沙利铂 + 亚叶酸钙 + 5-氟尿嘧啶（5-FU）。该方案耐受性较好，对原发灶和转移灶均有较好的疗效，是目前应用最广泛的一线方案之一。

- FOLFIRI方案：伊立替康 + 亚叶酸钙 + 5-FU。适用于肿瘤进展较快或对奥沙利铂不耐受的患者。

- CAPOX方案：卡培他滨（口服氟尿嘧啶类药物） + 奥沙利铂。该方案为口服给药，方便患者居家治疗，依从性较高，疗效与FOLFOX方案相当。

以上方案的选择需根据患者的年龄、肝肾功能、合并症及耐受性综合决定。对于身体状况较差（如ECOG PS 2分）的患者，可考虑单药化疗（如卡培他滨或5-FU持续输注），以降低治疗相关不良反应。

3.1.2 联合靶向治疗

在化疗基础上联合靶向治疗，可进一步提高治疗疗效，延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。目前获批用于不可手术切除结肠癌一线治疗的靶向药物主要包括抗血管内皮生长因子（VEGF）药物和抗表皮生长因子受体（EGFR）药物，其使用需严格依据患者的分子分型。

1. 抗VEGF药物：

- 贝伐珠单抗：是一种人源化抗VEGF单克隆抗体，通过抑制肿瘤血管生成，阻断肿瘤的营养供应，从而抑制肿瘤生长和转移。贝伐珠单抗可与FOLFOX、FOLFIRI或CAPOX方案联合，用于所有分子分型的不可手术切除结肠癌患者，尤其是KRAS、NRAS、BRAF基因突变型患者。临床研究显示，化疗联合贝伐珠单抗可显著延长患者的OS至20个月以上。

- 雷莫芦单抗：是一种抗VEGFR2单克隆抗体，目前主要用于二线及以上治疗，但部分临床研究显示其在一线治疗中也具有一定的应用潜力，尤其适用于贝伐珠单抗不耐受的患者。

2. 抗EGFR药物：

- 西妥昔单抗和帕尼单抗：均为人源化抗EGFR单克隆抗体，通过阻断EGFR信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖、分化和转移。此类药物的疗效与患者的KRAS、NRAS、BRAF基因突变状态密切相关，仅推荐用于RAS（KRAS和NRAS）野生型且BRAF野生型的患者。临床研究证实，RAS野生型患者接受化疗联合西妥昔单抗或帕尼单抗治疗，其PFS和OS均显著优于单纯化疗。

- 使用注意事项：抗EGFR药物可能引起皮肤毒性（如皮疹、甲沟炎）、腹泻等不良反应，需在治疗期间密切监测并及时处理。此外，对于左半结肠癌患者，抗EGFR药物的疗效通常优于右半结肠癌患者，这可能与肿瘤的分子特征差异有关。

3. 抗BRAF药物：

- 维莫非尼、达拉非尼联合曲美替尼：对于BRAF V600E突变型的不可手术切除结肠癌患者，单纯化疗或联合抗EGFR药物的疗效较差。近年来，抗BRAF药物联合治疗方案显示出较好的疗效。例如，达拉非尼（BRAF抑制剂）联合曲美替尼（MEK抑制剂）再联合西妥昔单抗（抗EGFR药物）的三药方案，已被批准用于BRAF V600E突变型转移性结肠癌的二线治疗，但在一线治疗中的应用仍在临床研究中探索。

3.1.3 联合免疫治疗

免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现为部分晚期结肠癌患者带来了新的治疗选择。目前，ICIs主要适用于**微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）**的患者。此类患者约占转移性结肠癌的5%-10%，其肿瘤具有较高的突变负荷，易被免疫系统识别。

- PD-1/PD-L1抑制剂：如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等，已获批用于MSI-H/dMMR型不可手术切除结肠癌的一线治疗。临床研究显示，此类患者接受PD-1抑制剂治疗的客观缓解率（ORR）可达40%-50%，且疗效持久，部分患者可获得长期生存。

- 使用注意事项：免疫治疗的不良反应与传统化疗和靶向治疗不同，主要表现为免疫相关不良反应（irAEs），如皮疹、腹泻、甲状腺功能异常、肺炎等，需在治疗期间密切监测并及时处理。对于微卫星稳定型（MSS）或错配修复 proficient（pMMR）的患者，免疫治疗的疗效较差，目前不作为一线推荐。

3.2 转化治疗

对于部分初始不可手术切除的转移性结肠癌患者（如肝转移或肺转移灶较多，但原发灶可切除），可通过转化治疗（也称新辅助治疗）降低肿瘤负荷，使原本不可切除的转移灶转化为可切除，从而获得根治性治疗的机会。

转化治疗的方案通常选择高强度的化疗联合靶向治疗，如FOLFOXIRI方案（伊立替康 + 奥沙利铂 + 亚叶酸钙 + 5-FU）联合贝伐珠单抗，或FOLFOX/FOLFIRI方案联合西妥昔单抗（RAS野生型患者）。治疗周期一般为2-4个月，治疗后需重新评估转移灶的可切除性。若转移灶转化为可切除，则进行手术切除原发灶和转移灶；若转化失败，则继续进行姑息性治疗。

临床研究显示，约20%-30%的初始不可手术切除的肝转移或肺转移患者可通过转化治疗获得手术切除的机会，其5年生存率可达30%-40%，显著优于未接受转化治疗的患者。

3.3 后续治疗方案

对于一线治疗失败或疾病进展的不可手术切除结肠癌患者，需根据患者的既往治疗方案、分子分型、身体状况等选择后续治疗方案。

3.3.1 二线治疗

若一线治疗未使用贝伐珠单抗，二线治疗可选择化疗联合贝伐珠单抗；若一线治疗已使用贝伐珠单抗，可考虑更换化疗方案（如一线使用FOLFOX方案，二线可换用FOLFIRI方案）并继续联合贝伐珠单抗，或选择其他靶向药物。

对于RAS野生型患者，若一线未使用抗EGFR药物，二线可选择化疗联合西妥昔单抗或帕尼单抗；若一线已使用抗EGFR药物，需根据患者的治疗反应及停药时间决定是否继续使用。此外，对于BRAF V600E突变型患者，二线治疗可选择达拉非尼联合曲美替尼联合西妥昔单抗的三药方案。

3.3.2 三线及以上治疗

对于二线治疗失败的患者，三线及以上治疗方案的选择较为有限，主要包括：

- 瑞戈非尼：是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制VEGFR、FGFR、PDGFR等多个靶点，适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康化疗，以及抗VEGF和（或）抗EGFR治疗（RAS野生型）失败的患者。

- 呋喹替尼：是一种高选择性VEGFR抑制剂，适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康化疗，以及抗VEGF治疗失败的患者，其疗效和安全性已在国内临床研究中得到证实。

- 曲氟尿苷替匹嘧啶：是一种口服化疗药物，适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康化疗，以及抗VEGF和（或）抗EGFR治疗（RAS野生型）失败的患者，尤其适用于身体状况较差无法耐受静脉化疗的患者。

- 免疫治疗：对于MSI-H/dMMR型患者，若既往未接受过免疫治疗，三线及以上治疗可选择PD-1/PD-L1抑制剂；对于MSS/pMMR型患者，免疫治疗的疗效仍不理想，但部分临床研究显示，联合抗血管生成药物或化疗可能提高免疫治疗的疗效，相关研究仍在进行中。

4. 治疗相关不良反应的管理

不可手术切除的结肠癌患者通常需要接受长期的综合治疗，治疗相关不良反应的管理对于提高患者的治疗依从性、改善生活质量至关重要。

4.1 化疗相关不良反应

- 胃肠道反应：如恶心、呕吐、腹泻、口腔黏膜炎等，可通过预防性使用止吐药（如5-HT3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂）、止泻药（如洛哌丁胺）及口腔护理等措施缓解。

- 骨髓抑制：如白细胞减少、血小板减少、贫血等，可根据严重程度给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、血小板生成素（TPO）或输血治疗。

- 神经毒性：奥沙利铂可引起周围神经病变，表现为手脚麻木、感觉异常，可通过避免接触冷物、使用营养神经药物（如甲钴胺）等措施预防和缓解。

- 肝肾功能损害：化疗药物可能引起肝损伤或肾损伤，治疗期间需定期监测肝肾功能，必要时给予保肝、护肾药物治疗。

4.2 靶向治疗相关不良反应

- 贝伐珠单抗：主要不良反应包括高血压、蛋白尿、血栓形成、出血等，治疗期间需定期监测血压、尿蛋白，必要时给予降压药、抗凝药治疗。

- 西妥昔单抗/帕尼单抗：主要不良反应为皮肤毒性（如皮疹、甲沟炎）、腹泻、低镁血症等，可通过使用皮肤保湿剂、抗生素软膏、补充镁剂等措施缓解。

- 瑞戈非尼/呋喹替尼：主要不良反应包括高血压、手足皮肤反应、腹泻、肝功能异常等，需根据不良反应的严重程度调整药物剂量或暂停治疗。

4.3 免疫治疗相关不良反应

免疫治疗相关不良反应（irAEs）可累及全身各个系统，常见的包括皮疹、腹泻、甲状腺功能异常、肺炎、肝炎等。治疗期间需密切监测患者的症状和体征，一旦出现irAEs，需根据严重程度给予糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗，并暂停或永久停用免疫治疗。

5. 新兴治疗手段与展望

随着肿瘤分子生物学研究的深入，越来越多的新型治疗手段正在不可手术切除的结肠癌治疗中探索应用。

5.1 精准靶向治疗

- HER2靶向治疗：约5%-10%的转移性结肠癌患者存在HER2扩增或过表达，此类患者对传统化疗和抗EGFR治疗的疗效较差。目前，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗等HER2靶向药物在HER2扩增的结肠癌患者中显示出较好的疗效，相关临床研究正在进一步开展。

- Claudin 18.2靶向治疗：Claudin 18.2是一种紧密连接蛋白，在部分结肠癌患者中高表达。针对Claudin 18.2的单克隆抗体（如zolbetuximab）联合化疗在Claudin 18.2阳性的胃癌患者中已显示出较好的疗效，目前在结肠癌中的应用也在临床研究中探索。

5.2 免疫治疗联合策略

对于MSS/pMMR型结肠癌患者，单一免疫治疗的疗效较差。目前，研究人员正在探索免疫治疗联合抗血管生成药物、化疗、放疗或其他免疫调节剂的治疗策略，以提高免疫治疗的疗效。例如，贝伐珠单抗可通过改善肿瘤微环境，增强免疫细胞的浸润，与免疫治疗联合可能产生协同作用。

5.3 细胞治疗

- 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗：CAR-T治疗在血液系统恶性肿瘤中已取得显著成功，目前在实体瘤（如结肠癌）中的应用也在积极探索。针对结肠癌相关抗原（如CEA、GUCY2C等）的CAR-T细胞治疗已进入早期临床研究阶段，初步结果显示出一定的疗效，但仍需解决肿瘤微环境抑制、脱靶效应等问题。

5.4 人工智能在治疗决策中的应用

人工智能（AI）技术可通过分析大量的临床数据、影像学数据和分子生物学数据，为不可手术切除的结肠癌患者提供个体化的治疗方案推荐。例如，AI模型可预测患者对不同化疗方案或靶向药物的疗效和不良反应，帮助医生制定更精准的治疗决策。目前，AI在肿瘤治疗中的应用仍处于起步阶段，但具有广阔的发展前景。

6. 结论与建议

不可手术切除的结肠癌治疗已进入个体化综合治疗时代。目前，以化疗联合靶向治疗为核心的一线治疗方案已显著改善了患者的预后，而免疫治疗则为特定分子分型（如MSI-H/dMMR）的患者带来了长期生存的希望。转化治疗为部分初始不可手术切除的患者提供了获得根治性治疗的机会。

在临床实践中，建议遵循以下原则：

1. 强调多学科团队（MDT）协作：由外科、肿瘤内科、影像科、病理科等科室医生共同评估患者的病情，制定个体化的治疗方案。

2. 重视分子分型检测：在治疗前常规检测KRAS、NRAS、BRAF基因突变状态及微卫星不稳定状态，为靶向治疗和免疫治疗的选择提供依据。

3. 个体化治疗方案选择：根据患者的分子分型、身体状况、治疗目标（如转化治疗、姑息治疗）及药物耐受性，选择合适的治疗方案。

4. 密切监测治疗相关不良反应：在治疗期间定期监测患者的症状、体征及实验室指标，及时处理治疗相关不良反应，提高患者的治疗依从性和生活质量。

5. 积极参与临床研究：鼓励患者参与新型靶向药物、免疫治疗或

来源：癌症放疗患者之舵