摘要：肺癌新发病率及死亡率均居我国恶性肿瘤榜首，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是其主要病理类型，约占85%[1]。间变性淋巴瘤激酶（ALK）作为NSCLC中重要治疗靶点，其融合突变发生率为3%~5%[2-3]，且因其对靶向治疗反应佳，被誉为“钻石突变”。近年来，靶向
导读
肺癌新发病率及死亡率均居我国恶性肿瘤榜首，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是其主要病理类型，约占85%[1]。间变性淋巴瘤激酶（ALK）作为NSCLC中重要治疗靶点，其融合突变发生率为3%~5%[2-3]，且因其对靶向治疗反应佳，被誉为“钻石突变”。近年来，靶向治疗呈现出逐渐“前移”探索的重要趋势，涉足围手术期各阶段，以探寻早期布局应用的更多可能。医脉通特邀四川大学华西医院李潞教授解读ALK阳性早期NSCLC患者诊疗现状及新辅助治疗研究进展，并结合临床热难点问题对未来探索方向进行展望。专家简介
李潞 教授
四川大学华西天府医院肺癌中心副主任,主任医师，医学博士
四川省医学交流促进会肿瘤学多学科治疗（MDT）分会副会长
中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员
中国肺癌杂志编辑委员会编委
中国老年保健协会肺癌专委会委员
四川省抗癌协会肺癌专委会副主任委员
四川省抗癌协会小细胞肺癌专委会副主任委员
四川省抗癌协会化疗专委会委员
四川省女医师协会肿瘤学专委会委员
成都市抗癌协会肺癌诊疗一体化专委会副主任委员
致力于肺癌的基础与临床转化研究,擅长肺癌MDT治疗、小细胞肺癌治疗、局部晚期肺癌治疗以及肺癌术后治疗对于可切除NSCLC患者，手术及辅助化疗是该类患者的主要干预策略[4]。既往研究显示，ⅠB-Ⅲ期NSCLC患者即使接受了辅助化疗，仍有45%以上患者会在术后5年内出现复发或死亡[5-6]；且传统辅助化疗仅能提升约5%的5年生存率[6]。在早期接受根治性治疗的NSCLC患者中，ALK阳性患者复发风险更高并以远处转移为主[7-8]，传统治疗模式难以满足该类患者对“治愈”的期待。然而，多项针对早期NSCLC患者的Ⅲ期围术期免疫治疗研究显示，尚无明确证据表明ALK阳性患者能从免疫治疗中取得显著的生存获益改善[9-10]，仍待更多研究探寻。国际肺癌研究协会（IASLC）发布的最新《早期可切除NSCLC新辅助和辅助专家共识》（以下简称《共识》）显示：对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感的EGFR或ALK突变患者，不推荐使用新辅助免疫联合化疗或辅助免疫疗法[11]。图2 NAUTIKA1研究设计
此外，一项单臂、多中心Ⅱ期ALNEO研究，探索了阿来替尼治疗可切除局部晚期Ⅲ期ALK阳性NSCLC患者的疗效与安全性。ALNEO研究在2024年WCLC上公布其最新研究结果，已入组的25例Ⅲ期ALK阳性NSCLC患者接受阿来替尼新辅助治疗，18例患者的术后病理结果显示MPR率达39%，pCR率达17%，且未发生≥3级AEs[23]。此前，在周清华教授带领下，本中心也曾积极探索阿来替尼作为ALK阳性NSCLC新辅助靶向治疗的疗效。研究共纳入了36例ALK阳性NSCLC患者，其中ⅡB期1例、ⅢA期2例、ⅢB期16例、ⅢC期2例、ⅣA期10例、ⅣB期5例。患者接受手术类型分别为：肺叶切除21例（58.3%）、肺段切除12例（33.3%）、楔形切除1例（2.78%）、全肺切除2例（5.56%），且R0切除率100%；MPR 18例（50.0%），pCR 16例（44.4%），另外2例获得SD（5.6%）。此外，中位随访时间为19月（5~52个月），均未观察到疾病复发；且中位PFS及OS仍未达到。上述多项研究结果，均展现出阿来替尼新辅助治疗具备良好的病理缓解能力及耐受性。目前，相关研究仍在持续推进中，期待未来有更多数据披露，有望为早中期ALK阳性NSCLC患者提供新的治疗选择。
道阻且长，ALK阳性NSCLC新辅助靶向治疗面临多重挑战
尽管新辅助靶向治疗展现出良好的应用前景，但仍存在诸多问题亟需探索：
第一，确定最佳的新辅助靶向治疗持续时间。新辅助靶向时间过短可能无法实现R0切除，而时间过长则可能导致肿瘤耐药进展或增加手术难度。纵览相关临床试验设计，新辅助治疗的持续时间通常为6至12周，多为8周[19-23]。目前，新辅助靶向治疗研究仍处于探索阶段，最佳的治疗持续时间尚无定论，或受到肿瘤分期、手术时机等因素影响。
第二，明确联合治疗必要性或Chemo-free可行性。随着精准治疗的发展以及患者对生活质量需求的提高,“less is more”成为医患共同期待。尽管目前尚无研究对新辅助靶向治疗和靶化联合治疗进行头对头比较，但SAKULA、NAUTIKA1、ALNEO等研究结果均提示，ALK-TKI单药治疗可显著缩瘤，实现高R0切除率的同时，其安全性可耐受[21-23]。
第三，新辅助靶向治疗安全性管理。不同于ALK阳性NSCLC晚期治疗，新辅助治疗阶段更为关注靶向治疗是否会带来导致手术延迟或取消的毒性反应。NAUTIKA1研究中ALK阳性队列的初步结果显示，可切除NSCLC患者接受新辅助阿来替尼治疗耐受性良好，接受手术治疗患者未发生重大并发症，且无患者因AEs导致手术推迟[22]。尽管新辅助靶向治疗总体相对安全，但一旦发生AEs仍然可能会对后续治疗带来影响。因此，临床上应重视围手术期AEs规范化管理，不仅可以保障治疗顺利实施，也可助力患者生存获益提升。
第四，新辅助治疗应充分体现缩瘤深度。缩瘤深度不仅直接影响手术的可操作性和成功率，还对术后恢复及长期预后有着重要的影响。在围术期管理中，应密切关注缩瘤情况，并根据肿瘤缩小的程度，结合患者个体差异，制定个性化的治疗策略。事实上，目前颇具争议的是新辅助靶向治疗疗效的评价标准。传统的实体瘤疗效评估标准（RECIST）是基于传统化疗而设定的，这个标准在免疫治疗和靶向治疗时代已不再具备普适性，或不能准确评估肿瘤对新辅助靶向治疗的反应。目前，多数新辅助靶向治疗研究以MPR为主要研究终点[21-24]，但MPR仍需要更多前瞻性研究来证实其有效性及与OS的相关性。此外，如何平衡影像学RECIST评价和组织病理学反应之间差异，也是未来需面临的挑战。
总结
ALK阳性可切除NSCLC患者术后复发风险高，传统术后辅助化疗模式难以满足该类患者对“治愈”的期待，同时围术期应用免疫治疗所能带来的获益尚不明确。随着ALINA研究的成功，围手术期靶向治疗的相关研究正在迅速推进，并逐步向新辅助治疗阶段前移。SAKULA、NAUTIKA1、ALNEO研究以及多项回顾性研究显示，ALK-TKI新辅助治疗ALK阳性早中期NSCLC可提高病理缓解率并具有良好耐受性，展现出可期的应用前景。目前，仍有新辅助靶向治疗最佳持续时间、联合治疗必要性或Chemo-free可行性、新辅助靶向治疗安全性管理以及新辅助靶向治疗疗效评价标准等问题亟待解决，期待未来更多围术期靶向治疗研究结果公布，将ALK阳性可切除NSCLC患者生存获益提升至新的高度。参考文献：
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编辑：Cynthia
审校：Felicia
排版：Yian
执行：Squid
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