摘要：尽管急性白血病（AL）的治疗有所进展，但复发/难治性（R/R）患者的预后仍然不佳。Menin抑制剂作为一类新兴的治疗AL的重要药物，正在积极开发中。Menin和KMT2A/MLL的相互作用会导致HOXA9和MEIS1过表达，这种异常表达会造成伴有KMT2A重排
引言：
尽管急性白血病（AL）的治疗有所进展，但复发/难治性（R/R）患者的预后仍然不佳。Menin抑制剂作为一类新兴的治疗AL的重要药物，正在积极开发中。Menin和KMT2A/MLL的相互作用会导致HOXA9和MEIS1过表达，这种异常表达会造成伴有KMT2A重排（KMT2Ar）、NPM1突变（NPM1m）以及其他异常的白血病。2024 ASH年会上公布了多项Menin抑制剂在急性白血病领域的研究进展，医脉通将两种新型Menin抑制剂的研究进展结果整理如下。2024 ASH
PART.01
Bleximenib在伴KMT2A和NPM1突变的R/R AL患者中的剂量优化及RP2D的确定：一项I期研究结果[1]研究方法
Bleximenib（JNJ-75276617）是一种特异性Menin-KMT2A相互作用抑制剂。英国研究者报告了Bleximenib单药治疗伴有KMT2Ar或NPM1m的R/R AL的多中心I期剂量探索研究的相关数据，并确定了推荐II期剂量（RP2D）。该研究采用剂量递增试验，患者在28天（1个周期）内口服Bleximenib，通过逐步增加剂量来降低分化综合征（DS）的风险并优化药物的治疗暴露量。安全性数据集涵盖所有接受过至少1剂Bleximenib治疗的患者。
研究结果
截至2024年10月，共有146例R/R AL患者接受了研究治疗。患者的中位年龄为60岁（范围：17-85岁）。KMT2Ar和NPM1m分别存在于83例（56.8%）和58例（39.7%）患者中。患者既往治疗线的中位数为2（范围：1-7），24.7%（36/146）的患者至少接受过1次异基因造血干细胞移植。
为了确定RP2D，使用3个复合治疗剂量组的数据进行了评估：45mg，每天两次（BID；n=15）、90/100mg BID（n=31）和150 mg BID（n=33）。
最常见的任何级别（G）的与治疗期间的不良事件（TEAE）为血细胞减少和GI紊乱。最常见的≥3级的TEAE为血细胞减少。迄今为止未观察到QTc延长。在不同剂量水平的参与者中有14%观察到DS。
Bleximenib 90/100 mg BlD剂量水平提高了安全性，因90/100 mg TEAE（BID）导致的Bleximenib停药率为6.5%。在Bleximenib 150 mg BID组中，因不良反应而调整剂量或停药的发生率较高。≥3级相关中性粒细胞减少在Bleximenib 150 mg BID组中更为常见。
90/100mg BID组和150mg BID组的总缓解率（ORR：≥PR）分别为47.6%（10/21）和55%（11/20），而45mg BID组的ORR为36.4%（4/11）。90/100mg BID组和150mg BID组的复合完全缓解（cCR；完全缓解[CR]/完全缓解伴部分血液学恢复[CRh]/完全缓解伴不完全血液学恢复[CRi]）率分别为38.1%和40%，45mg BID组的较低（18.2%）。
通过安全性和疗效分析可知，Bleximenib 90/100mg BID的暴露量可产生较低的血液毒性，并通过降低MEIS1优化了PD效果，产生了良好的疗效。
研究结论
研究数据表明，与其他剂量水平相比，Bleximenib RP2D为100mg BID（从50mg BID逐步递增）时，具有最佳安全性、药代动力学暴露和药效学反应反应，并在伴有KMT2Ar或NPM1m的R/R AML患者中作为单药治疗时展现出令人鼓舞的抗白血病疗效。未发现心脏安全性问题，并已采取措施缓解DS。
PART.02
Menin-MLL抑制剂Enzomenib（DSP-5336）在R/R AL患者中的首次人体I/II期研究结果[2]研究方法
Enzomenib（DSP-5336）是一种在研究中的口服小分子药物。美国研究者报告了Enzomenib在R/R AL患者治疗中的I/II期研究的最新结果。
患者纳入标准：ECOG PS≤2，男性QTcF间期分别≤450 ms，女性QTcF间期≤470 ms，肝肾功能正常，以及没有活动性中枢神经系统白血病。剂量的递增和优化均实施在两个平行组中：A组（不使用强CYP3A4抑制剂氮唑类抗真菌药物）和B组（使用强CYP3A4抑制剂氮唑类药物）。
主要终点为安全性和耐受性（I期）以及初步有效性（II期），定义为CR率+CRh率。
研究结果
截至2024年10月22日，共有84例患者入组，患者的平均年龄为61.5岁（范围：20-89岁），女性占57.1%；AML患者79例（94%）；患者的既往治疗线数的中位数为3（范围：1-9）；24例（28.6%）患者既往接受过异基因造血干细胞移植；67例（79.8%）患者既往接受过维奈克拉治疗。
TEAE如下图所示。在任何剂量水平都没有发现DLT：未发生治疗相关死亡；也未发生药物相关不良事件导致的停药。治疗相关不良事件（TRAE）发生率≥10%的包括恶心：任何级别16.7%，≥3级1.1%；呕吐：任何级别15.5%，≥3级1.1%。由于TRAE导致的剂量调整情况为：16.7%（14/84）出现短暂中断，2.4%（2/84）调整降低剂量。QTc延长的发生较为少见：≥3级的发生率为1.0%（1/84）。DS的发生率为10.7%（9/84），且没有因DS导致的死亡或永久停药；在治疗中未对Enzomenib进行DS预防或调整剂量。
观察到暴露量呈剂量依赖性增加，但几乎没有发生药物积累。唑类药物似乎增加了Enzomenib的半衰期（T1/2），因此曲线下面积（AUC）增加不到2倍，而最大浓度（Cmax）未受到影响。两组在第2周期第1天的暴露量与第1周期第1天相似。
研究结论
临床活性报告基于两个剂量优化队列，分别为200 mg BID和300 mg BID。临床活性数据涵盖所有既往未接受过menin抑制剂治疗的KMT2Ar和NPM1m患者。需要说明的是，1例CRh患者未被纳入分析，原因是其基线骨髓原始细胞计数＜5%。400 mg BID队列（n = 21），由于数据报告时间太早，暂时无法提供相关报告。
参考来源：
[1] Joshua F. Zeidner, Junichiro Yuda, Justin M. Watts, et al. Phase 1 Results: First-in-Human Phase 1/2 Study of the Menin-MLL Inhibitor Enzomenib (DSP-5336) in Patients with Relapsed or Refractory Acute Leukemia. 2024 ASH. Abstract 213.
[2] Emma Searle, Christian Recher, Maher Abdul-Hay, et al. Bleximenib Dose Optimization and Determination of RP2D from a Phase 1 Study in Relapsed/Refractory Acute Leukemia Patients with KMT2A and NPM1 Alterations. 2024 ASH. Abstract 212.
编辑：Baa
审核：Cherry
排版：Cherry
执行：Moly
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来源：灵科超声波
