摘要：Sarepta的AAV疗法Elevidys刚卖没多久，就因为患者死在肝衰竭上被FDA喊停；Capsida针对儿童的AAV试验，又出人命直接中止。

最近基因治疗圈的瓜，比电视剧还刺激。

Sarepta的AAV疗法Elevidys刚卖没多久，就因为患者死在肝衰竭上被FDA喊停；Capsida针对儿童的AAV试验，又出人命直接中止。

紧接着辉瑞、福泰、渤健这些“医药巨头”跟约好了似的：辉瑞关了最后一个AAV项目，福泰说“再也不用来AAV递送”，渤健更狠，直接清空所有AAV管线。

曾经的“基因治疗救星”，怎么突然就成了“碰不得的烫手山芋”？那些砸了几百亿研发的药，为啥说扔就扔？

今天咱们扒开热闹，看看AAV背后的“致命坑”。

AAV当年有多火？2018年前后，大药企疯抢基因治疗资产，就因为它“天生丽质”，结构简单、能长期表达基因，还不怎么引发免疫反应。

那时候谁要是拿到AAV管线，简直是捧着金饭碗。可这两年，金饭碗裂了。

先出事的，是安全。Rocket的达农病药物RP-A501，2期临床死了个患者；Neurogene的雷特综合征疗法，也有孩子因为AAV“过量”引发高炎症综合征走了；今年7月Capsida的CAP-002试验，又死了一个。

最吓人的是上市药：Elevidys本来是治杜氏肌营养不良的，结果上市没多久，三个患者因为急性肝衰竭没了，FDA直接叫停销售。

诺华的Zolgensma、安斯泰来的AT132之前也因为肝毒性暂停过，现在想想，AAV的“肝损伤”简直是挥之不去的阴影。

再说说“能力不行”。AAV能装的基因太小了，就4.7kb，杜氏肌营养不良的全长致病基因根本塞不下！

研发人员只能把基因切碎了装，再在体内拼起来。

结果Elevidys用的“迷你版DMD蛋白”，效果连正常的一半都不到；强生的XLRP疗法bota-vec，因为截断的蛋白功能不足，3期临床直接失败。

最要命的是“用不起”。AAV生产太复杂，要洗好多遍才符合监管要求，成本高得离谱。现在上市的AAV药，没一个低于百万美元的。

Hemgenix、Upstaza、Elevidys，个个超300万！就算药好用，普通家庭哪掏得出这么多钱？

辉瑞的Beqvez上市后，连个使用的患者都没有；罗氏的Luxturna销售额暴跌，连子公司Spark的价值都覆盖不了。

难道AAV就这么“废”了？也不是。有的企业还在想办法“抢救”：比如uniQure的亨廷顿病疗法AMT-130，不用静脉注射，直接往脑子里扎（脑立体定位），把药精准送到病灶，结果36个月让患者病情进展慢了75%！股价第二天直接涨了248%。

它的秘诀是换了更安全的AAV5衣壳，减少身体产生中和抗体，还能局部给药，不让病毒乱跑。

还有Kriya Therapeutics，行业低谷期融了3.2亿美元继续搞研发，累计已经拿了9亿；国内更有50多款AAV疗法报了IND，没一个怕的。

另外，大家也在找“替代方案”，比如LNP脂质纳米粒，新冠mRNA疫苗已经证明能重复给药，还能装更大的基因；聚合物纳米颗粒、VLP病毒样颗粒，也在慢慢顶上来。之前撤退的福泰、武田，现在都开始加码非病毒载体了。

其实AAV不是不好，它是“临床验证最多的载体”，在肝脏、大脑这些地方，还是比别的载体靠谱。

只是得把“短板”补上：要么缩小体积装下大基因，要么降低免疫反应，要么把价格打下来。

AAV的寒冬，不是基因治疗的末日，是挤掉“泡沫”的时候。

曾经大家以为它是“万能钥匙”，现在发现它也有锁不上的门。

有的药企跑了，有的在磨钥匙，磨得更锋利，更安全，更便宜。

基因治疗的路还长，不管用不用AAV，大家的目标都一样：把“天价救命药”变成普通人能用得起的希望。希望那些还在坚守的企业，能早点把“不可能”变成“我能行”。

毕竟，治病救人的事，从来都急不得，但也等不起。

来源：南破青丝蛊