摘要：近日，在中山大学肿瘤防治中心张力、赵洪云教授领衔下，马宇翔、林少妍等研究人员于《Cell Reports Medicine》（IF=10.6）在线发表了关于创新药物艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706）在晚期实体瘤中的疗效、亚组及生物标志物分析的I/Ib期研究成

转自：艾德生物

近日，在中山大学肿瘤防治中心张力、赵洪云教授领衔下，马宇翔、林少妍等研究人员于《Cell Reports Medicine》（IF=10.6）在线发表了关于创新药物艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706）在晚期实体瘤中的疗效、亚组及生物标志物分析的I/Ib期研究成果。

该研究采用艾德生物Master Panel等产品，成功在鼻咽癌和非小细胞肺癌中识别出了多个与QL1706疗效相关、且独立于化疗影响的生物标志物，并在独立公共数据集的验证队列中得到了进一步证实。

研究设计：

本项 I/Ib 期试验（NCT04296994 和 NCT05171790）共纳入518例晚期实体瘤患者，涵盖非小细胞肺癌（NSCLC）、鼻咽癌（NPC）、宫颈癌（CC）等八大类临床常见高发癌种。为深入探索疗效预测机制，研究团队选取33例NPC患者和22例NSCLC患者的肿瘤组织样本，通过艾德生物Master Panel产品和RNA测序（RNA-Seq）对其潜在生物标志物的突变及表达谱进行了测序分析。

验证队列的转录组数据和临床数据来自癌症基因组图谱（TCGA）数据库（https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/），以及基因表达综合数据库（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/，GEO GSE102349）。数据集还包括OAK、POPLAR、GEO：GSE224450和RATIONALE-309已发表文献数据。

·主要生物标志物研究结果1

NPC患者中CDK4/11q13拷贝数增加可预测患者快速进展，而GZMK高/MYC低表达特征的患者更能够从QL1706治疗中获益。

在NPC患者中，发现CDK4和11q13（包含FGF3、FGF19和CCND1）存在二倍体，且在对 QL1706长期应答的患者中显著富集。进一步分析显示CDK4/11q13拷贝数增加可预测患者快速进展，且对应患者呈现冷肿瘤状态（图1）。

在无持久临床获益NPC患者中，差异表达基因主要富集于细胞周期相关通路，特别是MYC靶基因信号，其低表达与持久临床获益显著相关，且MYC高表达与多种免疫细胞浸润减少有关。而持久临床获益患者表现出免疫激活状态，其中GZMK高表达与活化的B细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞及IFN-γ水平显著相关。分析结果显示GZMK与MYC表达水平的联合预测可更准确区分患者生存获益（mPFS：12.945个月 vs 1.216个月）（图2）。且在RATIONALE-309免疫治疗数据集中GZMK或MYC表达的预测价值进一步得到验证，并优于PD-L1 IHC或EBV表达水平。然而，在单纯化疗队列中，GZMK/MYC表达无法区分疗效，提示该特征为免疫治疗获益的特异性信号。

·主要生物标志物研究结果2

NSCLC患者中PD-L1/TIL双阳性特征或低ARG1: CXCL13比值与更佳的生存预后存在显著相关性。

研究者根据PD-L1表达和CD8⁺T细胞浸润（TIL）水平将NSCLC患者分为四类。其中，PD-L1⁻&TIL⁻型患者的治疗应答较差，其接受QL1706治疗后的PFS和OS均显著短于其他类型患者。该结果在OAK免疫治疗队列中得到验证，但在化疗队列及TCGA_NSCLC队列中未观察到类似差异，提示PD-L1⁻&TIL⁻特征为免疫治疗特异性耐药标志。进一步分析显示，PD-L1⁻&TIL⁻型患者的肿瘤微环境以中性粒细胞富集和M1型巨噬细胞减少为特征（图3）。

为实现M1型巨噬细胞与中性粒细胞基因表达的内参标准化，研究采用配对对数比值法构建特征，并以患者总生存期为指标训练弹性网络分类器。其中，中性粒细胞标志基因ARG1与M1型巨噬细胞标志基因CXCL13的表达比值（ARG1:CXCL13）被确定为提示QL1706治疗NSCLC患者生存获益的潜在生物标志物。肿瘤免疫微环境（TIME）分析显示，高ARG1:CXCL13比值与促肿瘤免疫状态、血管生成及纤维化等特征正相关，而低比值则提示抗肿瘤免疫活性增强。且无论PD-L1和TIL表达状态如何，ARG1:CXCL13低比值均与更长的PFS和OS显著相关（图4）。该趋势在OAK和POPLAR等免疫治疗队列中得到一致验证，但在单纯化疗队列中未观察到类似关联，提示该比值具有免疫治疗获益的特异性预测价值。

研究结论：

在该项大样本I/Ib期试验中，QL1706作为首个靶向PD-1和CTLA-4双抗，给晚期实体瘤患者带来了显著的生存获益。且在预测性生物标志物分析中显示，CDK4/11q13状态以及GZMK高表达和/或MYC低表达，可帮助筛选对QL1706应答良好的NPC患者；PD-L1⁺/TIL⁺特征与低ARG1:CXCL13比值可识别对QL1706应答的NSCLC患者，上述结论均在外部数据库中得到验证。研究者相信，这些生物标志物是识别对免疫治疗敏感但对化疗不敏感患者的重要且特异的预测因子。

专家点评

赵洪云 教授

本研究超过26个月中位随访结果，显示了QL1706给经治晚期实体瘤患者带来了持久的生存获益，尤其在鼻咽癌和非小细胞肺癌等中国高发癌种中表现卓越。值得注意的是，QL1706在既往未接受过免疫治疗的患者中疗效更为突出，提示其在一线治疗场景中值得进一步探索。目前免疫治疗仍缺乏高效预测性生物标志物，本研究通过Master Panel的检测，初步识别出MYC/GZMK表达组合及ARG1/CXCL13比值等潜在标志物。在独立验证队列中，这些标志物显示出对免疫治疗应答的特异性预测能力，其表现优于PD-L1等传统标志物，为今后开发新型生物标志物及相关伴随诊断工具提供了数据和方向。本研究不仅为QL1706的个体化治疗策略提供了初步依据，也为肿瘤免疫治疗的精准化发展提供了有益探索。

关于Master Panel：

Master Panel是艾德生物基于DNA+RNA共检技术开发的泛癌种NGS大panel产品，覆盖了571个DNA基因和2660个RNA基因，能够检测SNV/INDEL、Fusion、CNV、TMB、MSI、HRD等多种分子变异指标，并提供分子分型、GEP、TME等报告内容。Master Panel检测适用于肺癌、肠癌、胃癌、乳腺癌等多个癌种， 通过DNA和RNA共检提升融合检出性能，通过GEP、TME等多种免疫疗效相关标志物，多维度评估肿瘤免疫状态，为肿瘤的精准诊疗提供助力。

参考文献

Ma et al., Updated efficacy and predictive biomarkers of QL1706, a bifunctional PD-1/CTLA-4 dual blocker in advanced solid tumors—A phase 1/1b study, Cell Reports Medicine (2025), https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102396

张力 教授

中国抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员

中国抗癌协会临床试验专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

CSCO-免疫治疗专家委员会候任主委

广东省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员

广东省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）

国家重点研发计划“精准医学研究”肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究项目负责人

赵洪云 教授

中山大学肿瘤防治中心I期病房主任，临床研究部副主任，教授，主任医师，博士生导师

广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专委会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青年委员会副主任委员

广东省抗癌协会化疗专业委员会青年委员会副主任委员

《健康中国2030》肿瘤健康之“肺癌规范化诊疗”项目组专家顾问

马宇翔 教授

肿瘤学博士，副主任医师，硕士生导师

2014年8月开始担任中山大学附属肿瘤医院临床试验中心I期病房住院医师，2022年1月受聘为副主任医师。

主攻方向：肺癌、鼻咽癌等实体肿瘤新药研发。

广东省临床医学会肺癌精准治疗与临床研究专业委员会秘书，广东省抗癌协会化疗专业青年委员会委员。

以（共同）第一作者身份发表SCI论文30篇，包括Lancet Oncology, Journal of Thoracic Oncology, Journal for ImmunoTherapy of Cancer, Clinical Cancer Research, European Journal of Cancer, Clinical & Translational Immunology等国际顶尖杂志，累计影响因子160余分，其中影响因子10分以上8篇，5分以上12篇。主持一项国家自然科学基金，一项省医学科学技术研究基金和一项省卫生厅基金，参与多项国家级、省级、市级科研项目。

林少妍 博士

中山大学肿瘤防治中心临床研究部， 医师

北京协和医学院，博士

作为Sub-I参与数十项新药临床研究项目

以第一作者和共同第一作者发表SCI论文多篇，包括Cancer communications, Breast, BMC cancer等。

擅长恶性肿瘤新药临床试验全程管理。

来源：新浪财经