《科学》：STING激动剂，有救了！中国医药大学/中山大学团队破解肿瘤对STING激动剂耐药之谜

摘要：这项研究发现，许多癌症会纯合缺失的甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）编码基因，可能是人类肿瘤对STING激动剂不敏感的重要原因。从机制上来看，MTAP编码基因的缺失会抑制细胞对核酸的感知，因此就促进了癌细胞对STING激动剂的耐药性。有趣的是，在小鼠肿瘤模型中，MT

*仅供医学专业人士阅读参考

对于STING通路，大家一定不陌生，因为它曾经也是热门抗癌靶点。

不过，围绕这个靶点开发的抗癌药物，虽然在动物实验中取得了鼓舞人心的效果，但是在人体试验中尚未取得成功。

近年来，很多研究团队在探索上述现象的潜在机制。

今天，由中国医药大学洪明奇和许荣茂联合领衔的研究团队，在顶级期刊《科学》上发表一篇重要研究论文[1]，为STING激动剂走向临床应用提供了新思路。

这项研究发现，许多癌症会纯合缺失的甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）编码基因，可能是人类肿瘤对STING激动剂不敏感的重要原因。从机制上来看，MTAP编码基因的缺失会抑制细胞对核酸的感知，因此就促进了癌细胞对STING激动剂的耐药性。有趣的是，在小鼠肿瘤模型中，MTAP编码基因缺失比较少见。这或许就是STING激动剂在小鼠身上有效，而在癌症患者身上无效的原因。

中国医药大学许荣茂和中山大学附属第一医院刘春晓是论文的共同第一作者。

为了寻找肿瘤对STING激动剂耐药的原因，许荣茂和刘春晓选择从肿瘤相关基因变异切入。

在分析TCGA数据集之后，他们发现位于人类9号染色体短臂（9p21.3）上的MTAP的表达水平，与树突状细胞、巨噬细胞和CD8阳性T细胞的肿瘤浸润呈正相关。实际上，之前也有研究发现，9p21.3的纯合缺失与“冷”肿瘤免疫表型相关。

此外，研究人员还注意到，敲低MTAP会抑制天然STING激动剂诱导的干扰素β合成。基于上述研究结果，他们提出假设：纯合MTAP缺失直接抑制胞浆核酸感应免疫反应，从而阻碍STING激动剂的治疗效果。

接下来就是证实上述假设。

在经过一系列实验之后，许荣茂和刘春晓等人发现：作为蛋氨酸回收途径中的限速酶，MTAP在5-甲基硫腺苷（MTA）的基础上合成蛋氨酸；MTAP的缺失会导致MTA聚集，而MTA在结构上与甲基化过程中的甲基供体S-腺苷蛋氨酸类似；如此一来，聚集的MTA会竞争性与蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）结合，导致PRMT5的甲基化活性被抑制；这又会导致干扰素调节因子3（IRF3，STING信号通路中的重要效应子）的E3泛素连接酶MID1启动子的甲基化水平降低，MID1表达上调，最终IRF3被泛素化降解，STING信号通路被阻断。

从上述机制不难看出，MTAP编码基因的纯合缺失，实际上是打断了STING通路的信号传递，因此STING激动剂不再起效。如果要恢复STING信号通路，就要从源头上抑制MTA的聚集。好消息是，已经获得美国FDA批准的依氟鸟氨酸（DFMO），可以通过抑制鸟氨酸脱羧酶（ODC）的活性，减弱MTA的积累。

后续细胞研究发现，DFMO处理可恢复PRMT5活性，并抑制MTAP敲除细胞中的MTA积累和MID1表达，从而使IRF3表达恢复到与正常细胞相当的水平，进而恢复胞浆核酸感应信号通路。基于不同MTAP基因型的小鼠模型，研究人员证实，将DFMO与STING激动剂联合使用，可以克服MTAP缺陷型肿瘤对STING激动剂的耐药性。

在证实纯合MTAP缺失是肿瘤对STING激动剂耐药的重要原因之后，研究人员进一步分析了MTAP缺失或失活（启动子甲基化）在癌症患者中的占比。他们的分析结果显示，在整个TCGA队列中，分别约有11%的肿瘤MTAP失活，27%的肿瘤STING失活，还有约2%的肿瘤同时发生MTAP和STING失活。其中，有9个癌种50%以上的样本都存在MTAP失活、STING失活或二者都失活。

总的来说，中国医药大学/中山大学团队团队的这项研究成果表明，MTAP缺失是肿瘤对STING激动剂耐药的重要原因，而且是与STING失活不同的机制。未来，可以通过基因检测，给癌症患者做分层，对于MTAP缺失的癌症患者而言，DFMO联合STING激动剂或许是破解肿瘤对STING激动剂耐药的解。

参考文献：

[1].Hsu JM, Liu C, Xia W, et al. MTAP deficiency confers resistance to cytosolic nucleic acid sensing and STING agonists. Science. 2025;390(6769):eadl4089. doi:10.1126/science.adl4089