Nat Chem Biol | 陆华松/薛玉花团队合作揭示DNA损伤压力下转录重启“意面”新机制

摘要：细胞的基因转录过程如同一条精密的生产线，持续合成维系生命活动的RNA。当DNA受到损伤时，这条生产线会紧急“停机”，以防止错误信息扩散。然而，如何在修复完成后精准“重启”转录，一直是转录调控与DNA损伤应答领域的重要未解之谜。

细胞的基因转录过程如同一条精密的生产线，持续合成维系生命活动的RNA。当DNA受到损伤时，这条生产线会紧急“停机”，以防止错误信息扩散。然而，如何在修复完成后精准“重启”转录，一直是转录调控与DNA损伤应答领域的重要未解之谜。

2025年10月8日，浙江大学生命科学研究院陆华松研究员团队与厦门大学薛玉花教授课题组合作在Nature Chemical Biology在线发表题为“Stabilization of AFF1 by PARylation ensures transcriptional restart after DNA damage”的研究论文。该研究首次揭示了PARP1通过一种全新的“PARSTA”机制（PARylation-mediated stabilization，谐音“意面”）调控DNA损伤后转录重启的分子过程。

研究发现，当细胞遭遇DNA损伤时，PARP1不仅承担“基因守卫者”的传统角色，还通过催化转录因子AFF1发生ADP核糖基化修饰，为其“披上防护衣”，避免其被E3连接酶Siah1标记降解，从而维持AFF1的稳定性。AFF1作为超级转录延伸复合物（Super Elongation Complex, SEC）的核心“骨架”，是细胞完成转录重启的关键执行者之一。若AFF1缺失，细胞将无法顺利恢复转录活动，DNA修复效率显著下降，最终导致细胞死亡。

为了寻找转录重启的关键分子，研究团队利用定量蛋白质组学技术筛查了DNA损伤后滞留在染色质上的蛋白，发现AFF1与PARP1存在密切相互作用。进一步实验显示，AFF1的601-900结构域能够识别并结合激活状态下PARP1携带的PAR链，从而被迅速招募至损伤位点。PARP1随后通过PARSTA机制稳定AFF1，使其在修复阶段持续发挥功能，保证转录机器的平稳“重启”。值得关注的是，该研究还发现，在放射耐受的肿瘤细胞中，PARP1-AFF1信号轴异常活跃，帮助癌细胞在放疗后快速恢复转录、抵御死亡。抑制PARP1活性或干扰AFF1稳定性，能显著增强放疗效果，为提升肿瘤放疗敏感性提供了新的潜在策略。

综上所述，该研究不仅揭示了DNA损伤后转录重启的关键分子机制，也拓展了人们对PARP1功能的理解，为基因组稳定性维持及疾病干预提供了新的理论依据与治疗思路。