摘要：恶性脑胶质瘤，尤其是胶质母细胞瘤（GBM），恶性程度高、与周围正常脑组织边界模糊，传统的治疗方式，如手术、放疗、化疗难以有效遏制肿瘤的复发与进展，临床根治难度极大。更棘手的是，它的肿瘤微环境像“免疫荒漠”：T细胞浸润少，同时存在大量MDSCs（髓系抑制细胞）等

恶性脑胶质瘤，尤其是胶质母细胞瘤（GBM），恶性程度高、与周围正常脑组织边界模糊，传统的治疗方式，如手术、放疗、化疗难以有效遏制肿瘤的复发与进展，临床根治难度极大。更棘手的是，它的肿瘤微环境像“免疫荒漠”：T细胞浸润少，同时存在大量MDSCs（髓系抑制细胞）等免疫抑制性细胞浸润，以及IL-10等免疫抑制性细胞因子高表达，传统疫苗根本“唤不醒”免疫系统。

2025年9月25日，陕西师范大学生命科学学院夏海滨团队在1区top期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》在线发表了“Novel oncolytic adenovirus-based PEPvIII vaccine displays a super antitumor effect in glioma models”的研究论文。该项研究给恶性脑胶质瘤治疗带来了新希望：他们设计了一款“升级版”溶瘤腺病毒疫苗，不仅能直接杀肿瘤，还能精准激活针对肿瘤特异性抗原的免疫应答。

研究团队围绕“如何让疫苗既‘看得准’肿瘤，又‘唤得醒’免疫”，设计了三阶段创新方案，层层破解痛点：第一板斧：把“肿瘤信号”PEPvIII，装到腺病毒的“高拷贝货车”上，增强肿瘤特异性小肽的拷贝数及免疫原性。

第二板斧：加“双帮手”！GM-CSF+ sPD-1，做成“一体化”疫苗。团队研究过程中很快发现一个新问题：溶瘤病毒杀肿瘤时，会诱导肿瘤微环境里的PD-L1上调—相当于肿瘤细胞“穿上了免疫隐身衣”，T细胞效应功能还是会被抑制。于是团队升级设计，同时在溶瘤腺病毒E4区加入两个“帮手”，做成“一体化”疫苗Ad5-D24-PEPvIII-sPD-1-GM-CSF：GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）：召唤树突状细胞（Dendritic cell, DC）成熟，让DC更高效地把PEPvIII小肽呈递T细胞；sPD-1（可溶性PD-1）：能够结合肿瘤微环境中上调的PD-L1，阻止它与T细胞的PD-1结合，解除免疫抑制。这款“一体化”疫苗果然取得了更优越的抗肿瘤效果，更重要的是，“一体化”疫苗显著增强了T细胞对肿瘤抗原的特异性免疫应答。

第三板斧：联合PD-L1抑制剂，激活“新抗原应答”，效果再升级。虽然“一体化”疫苗效果不错，但团队发现sPD-1在肿瘤局部浓度不够、半衰期短，对PD-L1的阻断效果有限。于是他们进一步尝试：把Ad5-D24-PEPvIII-GM-CSF（含GM-CSF，无sPD-1）和PD-L1抑制剂联合使用。这一联合，不仅提升了肿瘤疫苗的效果，直接实现了“1+1>2”的效果，更惊喜的是，联合治疗还激活了肿瘤新抗原（如GARC-1）的特异性T细胞应答——这意味着疫苗不仅能靶向已知的PEPvIII，还能 “唤醒”免疫系统识别肿瘤的其他“暗号”，大大降低肿瘤逃逸的可能。该一体化肿瘤疫苗的作用机制如下图所示。

这款疫苗的价值，不仅在于“有效”，更在于它解决了传统疫苗的多个“老大难”问题：克服了传统肽疫苗免疫原性弱的缺点，即Hexon蛋白的高拷贝呈递，让肿瘤抗原“存在感”拉满；实现“溶瘤+免疫激活+抑制阻断”三位一体——不用多种药物联用，一个疫苗载体就能搞定；联合PD-L1抑制剂激活新抗原应答：为“冷肿瘤”升温提供了新方案，也为后续临床转化打下基础。

当然，研究也有需要优化的地方，比如sPD-1的半衰期可以通过融合IgG Fc段延长，未来还需要在人源化模型中验证效果。但不可否认，这一设计为脑胶质瘤—甚至其他实体瘤的免疫治疗，提供了极具潜力的新策略。

陕西师范大学陈园坤博士为论文第一作者，夏海滨教授为论文的通讯作者。该研究获得国家自然科学基金等项目的资助。

来源：生物谷