摘要：2024年12月6日-8日，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）在新加坡召开。EMERALD-1研究是全球范围内首个证实靶免治疗联合经肝动脉化疗栓塞（TACE）在适合栓塞的不可切除肝细胞癌（HCC）中获得无进展生存期（PFS）阳性结果的III期临床研
导读
2024年12月6日-8日，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）在新加坡召开。EMERALD-1研究是全球范围内首个证实靶免治疗联合经肝动脉化疗栓塞（TACE）在适合栓塞的不可切除肝细胞癌（HCC）中获得无进展生存期（PFS）阳性结果的III期临床研究，本次大会上公布了EMERALD-1研究基于患者基线肿瘤负荷的疗效和安全性结果1，引发全球肝癌学者的广泛关注与讨论。为此，我们特邀该研究的PI之一，复旦大学附属中山医院任正刚教授为我们解读此次EMERALD-1研究更新结果。- 任正刚 教授 -
复旦大学附属中山医院主任医师，教授，博士生导师
复旦大学附属中山医院肝研究所副所长
上海市医学会肿瘤介入专科分会主任委员
上海市医学会理事
中国临床肿瘤学会(CSCO) 理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)放射介入治疗专家委员会 主任委员
上海市肝肿瘤临床医学中心副主任
《肿瘤》杂志、《中华肝脏病杂志》编委
靶免治疗联合TACE协同增效，EMERALD-1研究开启中晚期HCC治疗新篇章
肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一。中国肝癌的发病人数和死亡人数均接近全球人数的一半2，且大多数患者初诊时已是中晚期，失去了手术根治的机会，系统治疗和局部治疗等综合治疗是其主要治疗手段。以TACE为代表的局部治疗是不可切除的中晚期HCC的标准治疗之一。近年来，TACE治疗模式从单独应用发展到与靶向药物、免疫检查点抑制剂等多种系统治疗联用。从机制而言，TACE治疗能够导致肝癌组织的坏死，促进肿瘤抗原释放、改善肝癌局部免疫微环境，提高免疫治疗的效果EMERALD-1研究是一项全球、多中心、III期研究，探索了TACE联合度伐利尤单抗联合或不联合贝伐珠单抗对比单独TACE治疗中晚期HCC患者的疗效和安全性4。研究纳入了来自全球18个国家和地区的616例符合栓塞条件的不可切除HCC患者，按照1:1:1随机分为三组：A组（D+TACE方案组），治疗方案为TACE+度伐利尤单抗（1500mg，Q4W），末次TACE后给予度伐利尤单抗（1120mg，Q3W）+安慰剂；B组（D+B+TACE方案组），治疗方案为TACE+度伐利尤单抗（1500mg，Q4W），末次TACE后给予度伐利尤单抗（1120mg，Q3W）+贝伐珠单抗（15mg/kg，Q3W）；C组（单纯TACE组），治疗方案为TACE+安慰剂，末次TACE后给予安慰剂+安慰剂。主要研究终点为盲态独立中心评审（BICR）依据RECIST 1.1标准确认的D+B+TACE方案对比单纯TACE的PFS，次要终点包括D+TACE方案对比单纯TACE的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、至疾病进展时间（TTP）、安全性以及健康相关生活质量等（图1）。图1 EMERALD-1研究设计
研究达到了预期的优效结果，与单独使用TACE相比，D+B+TACE方案获得了具有统计学和临床意义的显著改善，BICR依据RECIST v1.1标准确认的两组中位PFS分别为15.0个月 vs 8.2个月（图2），降低疾病进展或死亡风险23%（HR=0.77）。与单独TACE相比，D+B+TACE同样改善了TTP，两组中位TTP分别为22.0个月和10.0个月。此外，D+B+TACE方案具有可观的肿瘤缓解能力，ORR高达43.6%，明显优于TACE组的29.6%。安全性方面，三组的不良事件均为可控、可管理的，并无新的安全信号发生。
图2 EMERALD-1研究中位PFS结果
EMERALD-1研究是靶免治疗联合TACE治疗中晚期HCC领域内全球首个取得阳性结果的III期研究，它的成功开启了中晚期HCC的治疗新篇章，为临床实践提供了高级别循证医学证据。
无论患者基线肿瘤负荷如何，均可从EMERALD-1研究三联方案中获益
肝癌具有异质性高的特点，肿瘤负荷等因素可能影响肝癌患者的预后和治疗效果，因此，EMERALD-1研究基于患者基线肿瘤负荷进行了探索性分析。研究依据up-to-7标准（即肿瘤数目[个]和最大肿瘤直径[cm]之和是否超过7）对肿瘤负荷进行了评估，按基线肿瘤负荷（在标准范围内[≤7]或超出标准范围[>7]）报告意向治疗（ITT）人群的中位PFS和中位TTP（BICR根据RECIST 1.1标准评估）以及安全性分析集（SAS；接受≥1剂研究治疗的患者，不考虑随机化）的安全性。
结果显示，在不同肿瘤负荷患者中，各治疗组间的疾病特征基本一致。D+B+TACE组与单纯TACE组相比，up-to-7标准之内和超出up-to-7标准的不能切除肝癌患者的中位PFS和中位TTP均有所改善。具体而言，D+B+TACE方案与单纯TACE≤7组患者的中位PFS分别为19.4个月 vs 11.1个月，HR=0.72；＞7组患者的中位PFS分别为11.1个月 vs 6.9个月，HR=0.79。D+B+TACE与单纯TACE≤7组患者的中位TTP分别为24.9个月 vs 11.1个月，HR=0.59；＞7组患者的中位TTP分别为16.7个月 vs 8.2个月，HR=0.64（表1）。
表1 EMERALD-1基于基线肿瘤负荷的中位PFS、中位TTP结果
安全性方面，在up-to-7标准≤7和>7的患者中，D＋B＋TACE组最高级别为3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率高于单纯TACE组，但是在调整暴露后（每100患者年事件发生率）组间差异减小。D+B+TACE组未观察到与治疗相关的死亡病例，安全性与整体分析一致。
总之，对于肿瘤负荷up-to-7标准内的，和超出up-to-7标准的不能切除的肝癌患者，与单纯TACE相比，D＋B＋TACE方案都观察到了中位PFS和中位TTP的获益，且安全性可控。本次公布的数据进一步支持度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗联合TACE在适合栓塞的中晚期HCC患者中具有良好的风险-获益比。
小结与展望
EMERALD-1研究作为全球首个探索靶免治疗联合TACE取得阳性结果的Ⅲ期临床研究，改变了中晚期肝癌治疗格局，基于不同肿瘤负荷的探索性分析结果也为临床选择中晚期HCC患者的治疗方案提供了更多参考。
随着EMERALD-1等研究取得进展以及临床实践中TACE联合系统治疗的探索与应用，《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》已将TACE联合系统治疗作为IIIa期HCC患者的治疗推荐，指南的这一改变充分体现了系统联合局部治疗在中晚期肝癌治疗中的地位提升，将进一步规范临床实践中治疗方案的选择，有望使更多中晚期HCC患者实现长期生存。此外，针对早期肝癌切除术后辅助治疗的EMERALD-2研究以及针对中期肝癌的EMERALD-3研究正在进行中，期待研究结果早日公布，为临床实践提供更多的循证医学证据。展望未来，需要进一步探索不同局部治疗手段与系统治疗的联合、局部治疗与系统治疗的应用顺序、联合治疗不良事件的预防和处理等，从而不断优化肝癌综合治疗策略，改善肝癌患者的预后，提升整体五年生存率。
参考文献：（向上滑动阅览）
1. Masatoshi Kudo,et al.Impact of baseline tumour burden on outcomes in EMERALD-1: a Phase 3 study of durvalumab (D) ± bevacizumab (B) with transarterial chemoembolisation (TACE) in embolisation-eligible unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). 2024 ESMO Asia 199P.
2. Rumgay H, Arnold M, Ferlay J, et al. Global burden of primary liver cancer in 2020 and predictions to 2040. J Hepatol. 2022 Dec;77(6):1598-1606.
3. Zhu HD, Li HL, Huang MS, et al. Transarterial chemoembolization with PD-(L)1 inhibitors plus molecular targeted therapies for hepatocellular carcinoma (CHANCE001). Signal Transduct Target Ther. 2023 Feb 8;8(1):58. doi: 10.1038/s41392-022-01235-0. PMID: 36750721; PMCID: PMC9905571.
4. Riccardo Lencioni, Masatoshi Kudo, Joseph Erinjeri, et al. EMERALD-1: A phase 3, randomized, placebo-controlled study of transarterial chemoembolization combined with durvalumab with or without bevacizumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma eligible for embolization. 2024 ASCO GI LBA432.
来源：医脉通肿瘤科
