摘要：顺铂联合化疗一直被视为晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者的首选一线治疗方案。约有50%的患者由于各种原因不适合使用顺铂，其中约20%的患者选择使用卡铂化疗。但是卡铂化疗效果不如顺铂化疗，并且大多数患者接受一线化疗后仍会出现疾病进展。阿替利珠单抗是一种人源化单克

引 言

顺铂联合化疗一直被视为晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者的首选一线治疗方案。约有50%的患者由于各种原因不适合使用顺铂，其中约20%的患者选择使用卡铂化疗。但是卡铂化疗效果不如顺铂化疗，并且大多数患者接受一线化疗后仍会出现疾病进展。阿替利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，作为PD-L1阻断剂，能与肿瘤细胞上的PD-L1结合，并阻断其与T细胞及抗原递呈细胞PD-1的相互作用，从而解除PD-1/PD-L1介导的免疫抑制，促进T细胞攻击肿瘤细胞。既往研究显示阿替利珠单抗在对顺铂不耐受的局部晚期或转移性UC患者中的应答率为23%。在膀胱癌中，成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）通路的激活状态与非T细胞介导的炎症性肿瘤微环境密切相关，这一现象可能会削弱患者对PD-L1抑制剂治疗的反应敏感性。

Rogaratinib是一种口服的、高效的选择性小分子泛FGFR (FGFR1-4)抑制剂。一项评价Rogaratinib与化疗疗效的Ⅱ期试验结果表明，在FGFR阳性的局部晚期或转移性UC患者中，Rogaratinib具有与标准化疗相当的疗效，有可接受的安全性且可能更具活性。另一项临床前研究显示，FGFR联合PD-L1抑制剂可提高抗肿瘤活性及患者生存率，这表明这种组合具有临床实用性。一篇发表在《JAMA Oncol》杂志标题为“Rogaratinib Plus Atezolizumab in Cisplatin-Ineligible Patients With FGFR RNA-Overexpressing Urothelial Cancer: The FORT-2 Phase 1b Nonrandomized Clinical Trial”的文章探索了Rogaratinib联合阿替利珠单抗在顺铂不耐受的FGFRmRNA 过表达、局部晚期/转移性UC患者中的安全性、药代动力学和初步疗效。医脉通现编译整理如下，以飨读者。

研究方法

FORT-2试验是一项开放性标签、单臂、多中心的国际性Ⅰb/Ⅱ期非随机临床试验。该研究于2018年5月15日至2021年7月16日在亚洲、欧洲和北美的30个中心进行。符合条件的患者为局部晚期/转移性UC，伴有FGFR1/3mRNA过表达，不耐受顺铂化疗。患者接受Rogaratinib 600 mg或Rogaratinib 800 mg联合阿替利珠单抗1200 mg（静脉注射）治疗。数据分析于2022年7月至2022年9月期间完成。主要研究终点包括Rogaratinib联合阿替利珠单抗的安全性、耐受性和Rogaratinib联合阿替利珠单抗的2期推荐剂量（RP2D）。

研究结果

该研究纳入153例患者，其中48%患者肿瘤为FGFR1/3mRNA过表达，最终37例患者入组试验接受治疗（患者中位年龄为75岁，32例为男性）。患者基线特征详见表1。11例患者（30%）接受了Rogaratinib 800 mg每日2次联合阿替利珠单抗治疗，26例患者（70%）接受了Rogaratinib 600 mg每日2次联合阿替利珠单抗治疗（图1）。

图1 配对图

表1 患者基线特征

安全性结局：

安全性分析集中全部纳入37例患者，其中29例患者被纳入最大耐受量(MTD)/ RP2D评估。

最常见的治疗相关不良事件包括：腹泻（62%），高磷血症（51%），疲劳（41%）。在73%的患者中报告了≥3级的治疗相关不良事件，在4例患者中报告了5级治疗相关不良事件（尽管与治疗无关）。

疗效结局：

RP2D为Rogaratinib 600 mg联合阿替利珠单抗 1200 mg。

在37例可评估疗效的患者中，16例患者（43%）达到客观缓解，24例患者（65%）达到疾病控制。在RP2D治疗的患者中，14例患者（54%）达到客观缓解，包括4例（15%）完全缓解。中位缓解时间为2.1（95% CI, 2.0-2.1）个月，疾病控制率为76.9%（图2）。

中位无进展生存期为6.1个月（95% CI, 3.2-9.8），24个月时无进展生存率为27%。Rogaratinib 600 mg组的中位无进展生存期为7.5个月（95% CI，4.0个月-无法估计），而Rogaratinib 800 mg组的中位无进展生存期为2.1个月（95% CI, 1.0-2.2）。中位总生存期为12.0个月（95% CI, 8.8-17.0），24个月时总生存率为31%。Rogaratinib 600 mg组的中位总生存期为16.8个月（95% CI，12.0个月-无法估计），而Rogaratinib 800 mg组的中位总生存期为8.3个月（95% CI, 2.2-9.8）。

图2 FGFR3、PD-L1以及耐药相关改变（PI3K和RAS）的表达状态，对治疗应答情况、治疗持续时间、随访过程以及肿瘤大小改变比例的影响。

研究结论

在这项非随机临床试验中，Rogaratinib与阿替利珠单抗的联合应用展现了可控的安全性，未出现非预期的安全警示。特别是在PD-L1低表达且不依赖于FGFR3基因变异的肿瘤病例中，观察到Rogaratinib联合阿替利珠单抗（RP2D）治疗存在应答，这预示着该联合疗法对于局部晚期或转移性UC患者，尤其是那些伴有FGFRmRNA过表达的患者，具有广泛的潜在治疗益处。

参考文献

编辑：Lya

审校：Lya

执行：Lya

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

来源：医脉通泌尿外科