摘要：SRC，即肉瘤病毒蛋白Src，它是一种非受体酪氨酸激酶，SRC的过度活化可以促进肿瘤细胞的增殖和侵袭，是抗肿瘤药物开发的重要靶点，并且其表达水平和活性可作为预测肿瘤进展和治疗反应的生物标志物。
SRC，即肉瘤病毒蛋白Src，它是一种非受体酪氨酸激酶，SRC的过度活化可以促进肿瘤细胞的增殖和侵袭，是抗肿瘤药物开发的重要靶点，并且其表达水平和活性可作为预测肿瘤进展和治疗反应的生物标志物。
青云瑞晶已完成SRC的蛋白表达和结构解析，成功解析了 SRC+Bosutinib 复合物结构（PDB ID：4MXO）。基于这些实验条件和库存蛋白，青云瑞晶将项目的交付时间缩短至1-2个月，并确保项目的成功交付。
1911 年，病毒学家佩顿·劳斯在鸡中发现了致癌性的肉瘤逆转录病毒( Rous Sarcoma Virus/RSV) ，20 世纪60 年代研究人员发现了劳斯肉瘤病毒的基因序列，并命名为v-Src ( virus-Sarcoma) 。随后，Michael Bishop和Harold Varmus发现动物的致癌基因不是来自病毒，而是来自体内正常细胞所存在的一种原癌基因c-Src，与v-Src具有基因同源性。
02. SRC功能简介
SRC，即肉瘤病毒蛋白Src，它是一种非受体酪氨酸激酶，属于Src家族蛋白酪氨酸激酶成员，由人体细胞自身的SRC基因编码。Src 家族激酶（Src family kinase，SFK）包括 c-Src、Lyn、Fyn、Lck、Hck、Fgr、Blk、Yes 和 Yrk。根据氨基酸序列，SFK 可分为 2 个亚族：一族为 c-Src、Fyn、Yes 和 Fgr，在不同组织中广泛表达；另一族为 Lck、Blk、Lyn 和 Hck，与造血细胞密切相关。Src 激酶是目前研究最为深入同时也是与人类疾病联系最为密切的 SFK 成员，其通过信号转导调控细胞生长、分化和存活，影响细胞黏附、迁移和侵袭，同时还参与突触传递的调节。此外，SRC的功能异常与多种疾病的发生发展有关，尤其是与肿瘤的发生、发展和转移密切相关。在肿瘤细胞中，SRC的过度活化可以促进肿瘤细胞的增殖和侵袭，使其成为肿瘤治疗中的一个潜在靶点。
SRC在多种细胞类型中都有表达，尤其在淋巴细胞和成骨细胞中表达较高。SRC的作用机制主要通过其激酶活性参与调节细胞内的信号传导，它能够磷酸化多种蛋白质的酪氨酸残基，从而激活或抑制这些蛋白质的功能。SRC的活性受到多种因素的调控，包括磷酸化、去磷酸化、寡聚化和与膜的结合等。SRC在生物学上的意义非常广泛，它参与了细胞的多种生理过程，包括细胞增殖、分化、迁移、黏附和凋亡等。SRC通过激活下游的多种信号通路，如MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT等，对细胞的生存和功能发挥重要作用。
此外Src蛋白在肿瘤发生和发展中也扮演着多重角色，它不仅能够通过激活MAPK/ERK等信号通路促进肿瘤细胞的增殖，还能通过调节细胞骨架来影响肿瘤细胞的侵袭和迁移。此外，Src蛋白参与VEGFR信号通路，从而促进肿瘤血管生成，为肿瘤提供营养和氧气。它还涉及调节肿瘤细胞的代谢过程，包括糖酵解和线粒体代谢，以支持肿瘤细胞的快速增长。Src蛋白还可能与肿瘤免疫逃逸有关，通过影响免疫检查点分子来帮助肿瘤细胞躲避免疫系统的攻击。鉴于其在肿瘤生物学中的中心作用，Src蛋白成为了抗肿瘤药物开发的重要靶点，并且其表达水平和活性可作为预测肿瘤进展和治疗反应的生物标志物。
03. SRC结构特征
SRC蛋白由4个结构域组成，从N-末端至C-末端依次为 SH4、SH3、SH2 和 SH1 结构域。SH4 结构域含有豆蔻酰化位点，在某些情况下也发生棕榈酰化，这 2 种脂类修饰为 Src 激酶靶向细胞内膜并与其结合所必需。在 SH4 与 SH3 结构域之间存在 1 个特殊结构域，其在不同 SFK 成员之间存在差异性并可能有着特殊的功能。SH3 结构域由约 60 个氨基酸残基组成，在靶蛋白 2 型聚脯氨酸（polyproline typeⅡ，PPⅡ）中成螺旋序列，可与富含脯氨酸的多肽位点结合，因此在蛋白质-蛋白质相互作用中起着非常重要的作用。SH2 结构域由约 100 个氨基酸残基组成，可在短期内使靶蛋白中的特定氨基酸序列酪氨酸磷酸化。SH1 为催化结构域，其与 ATP 和底物肽结合并介导磷酸化。C-末端是 1 个含有酪氨酸残基（Tyr530）的负性调控区域，当 C-末端 Src 激酶（C-terminal Src kinase，Csk）磷酸化时可与 SH2 结构域相互作用。
Src 活性调节是通过一系列复杂的限制 ATP 亲和性和激酶结构域活性位点分子之间的相互作用引起的。Src 激酶的激活通常发生于细胞膜，通过 Csk 诱导分子内 SH2 结构域与C-末端 Tyr530 结合并发生磷酸化，使分子呈头尾卷曲状态，将酶活性中心遮盖，使 Src 激酶活性处于抑制状态。Tyr419 去磷酸化可促进 Src 激酶活化。SH3 结构域结合 SH2 再与激酶结构域的连接器连接，两者的相互作用保证激酶无论是在关闭、失活和破坏时足以引起激酶的激活。例如，SH2 末端尾部的释放促进 SH2 结构域与其他酪氨酸磷酸化蛋白如黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）之间的相互作用可使 Src 激酶激活。
04. SRC靶点抑制剂
近年来，SRC 蛋白作为肿瘤治疗的潜在靶点受到特别关注，目前已有大量 SRC 小分子抑制剂报道，根据化合物是否占据 ATP结合位点，可将其分为两类：ATP竞争性抑制剂和非ATP竞争性抑制剂。
ATP竞争性抑制剂：主要包括Bosutinib[3]， Dasatinib， Tirbanibulin 等。
非ATP竞争性抑制剂：不与激酶ATP 结合位点相互作用，只特异性地与激酶构象变化所暴露的“变构位点”相结合，因此表现出最大的选择性。目前临床使用的该类Src 激酶抑制剂只有Ponatinib，用于治疗慢性粒性白血病。
目前在研的药物情况统计如下：
青云瑞晶已完成 SRC 的蛋白表达和结构解析，成功解析了SRC+Bosutinib复合物结构（PDB ID：4MXO）。基于这些实验条件和库存蛋白，将项目的交付时间缩短至1-2个月，并确保项目的成功交付。
备注：部分实验结果涉及客户项目信息，不予展示。
▶ SRC 表达纯化结果（周期：现货或者4周）
▶ SRC 结晶和结构解析（周期：1-2周）
SRC+Bosutinib复合物晶体
晶体衍射结果
小分子Bosutinib电子密度图
SRC+Bosutinib复合物的三维结构（PDB 4MXO）
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★ 参考文献
[1] Byeon SE, Yi YS, Oh J, Yoo BC, Hong S, Cho JY. The role of Src kinase in macrophage-mediated inflammatory responses. Mediators Inflamm. 2012;2012:512926.
[2] Su Y, Zhu K, Wang J, Liu B, Chang Y, Chang D, You Y. Advancing Src kinase inhibition: From structural design to therapeutic innovation - A comprehensive review. Eur J Med Chem. 2025 Apr 5;287:117369.
[3] Levinson NM, Boxer SG. A conserved water-mediated hydrogen bond network defines bosutinib's kinase selectivity. Nat Chem Biol. 2014 Feb;10(2):127-32.
来源：青云瑞晶