脊髓电刺激治疗脊髓损伤的临床突破：机制、应用与前景

摘要：脊髓损伤可导致脊髓功能部分或完全丧失，影响受损部位以下的感觉、运动及神经功能。据统计，每年全球新发脊髓损伤病例约76万例。脊髓损伤不仅严重影响患者生活质量，还会导致心理和情感障碍及社交恐惧症，给家庭和社会造成沉重经济负担和巨大影响。目前，脊髓损伤后神经功能障碍

脊髓损伤可导致脊髓功能部分或完全丧失，影响受损部位以下的感觉、运动及神经功能。据统计，每年全球新发脊髓损伤病例约76万例。脊髓损伤不仅严重影响患者生活质量，还会导致心理和情感障碍及社交恐惧症，给家庭和社会造成沉重经济负担和巨大影响。目前，脊髓损伤后神经功能障碍的传统治疗方法包括手术治疗、药物治疗、康复训练等，但这些方法均存在明显缺陷：手术治疗很难修复已经受损的神经组织，而激素等药物治疗只能在损伤初期起到缓解作用，康复训练则周期长，均对神经损伤的长期疗效有限。近年来，越来越多的研究结果表明，脊髓电刺激（spinal cord stimulation, SCS）对于脊髓损伤后神经功能恢复具有明确的作用，可促进患者恢复运动功能、触觉感知、自主神经功能等。但其具体的作用机制仍不十分明确，相关疗法的临床效果也存在差异。

为深入了解SCS对脊髓损伤后神经功能恢复的作用机制及其疗效，笔者以“spinal cord injury”“spinal cord stimulation”“neural function”“脊髓电刺激”“脊髓损伤”“神功功能”作为关键词，检索PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science、Clinicaltrials. gov、中国知网、万方数据知识服务平台、中华医学期刊全文库等数据库。检索时限为建库至2024年8月。文献纳入标准：（1）与SCS对脊髓损伤后神经功能恢复相关的基础研究和临床试验；（2）研究类型不限；（3）文献类型为论著或综述。文献排除标准：（1）无法获取全文；（2）内容重复或相似。最终引用文献59篇，其中英文54篇、中文5篇。笔者就SCS对脊髓损伤后神经功能恢复的作用及其应用效果的研究进展进行综述，为后续基础研究与临床治疗提供参考。

SCS是一种通过置入电极在脊髓或其周围神经系统中传递电信号的治疗方法，通常用于治疗慢性疼痛和某些神经疾病。目前，SCS在临床与基础研究领域中尚无统一的分类标准，导致不同研究与治疗方法间缺乏可比性，造成临床上在制订个性化治疗方案时出现困难。制订明确的SCS分类标准对于标准化治疗方案、优化疗效与推动SCS技术的发展具有重要意义。基于近期的相关研究结果，可将SCS按照电极置入的部位与电刺激的波形进行初步分类。

1.按电极置入位置分类

按照电极置入位置的不同，SCS可分为脊髓内电刺激和硬膜外电刺激。脊髓内电刺激的电极置入髓腔内，位于硬脊膜与软脊膜之间，电极直接接触脊髓。电刺激器通过置入电极产生的电信号可直接作用于脊髓中的神经结构与传导通路。硬膜外电刺激的电极则置入脊髓的硬膜外间隙，位于脊髓表面与硬脊膜之间。其产生的电信号作用于脊髓表面的神经结构与传导通路，起到恢复神经功能的作用。与硬膜外电刺激相比，脊髓内电刺激的电信号可更直接、更准确地作用于神经，影响神经传导，从而更有效地恢复神经功能。

虽然硬膜外电刺激的作用并不十分直接，但其具有置入风险低、电极位置易于调节、适应证更加广泛、感染与并发症风险更低的优势，在临床工作中更加常用。多项研究结果表明，硬膜外电刺激可促进脊髓损伤患者运动功能恢复，改善其运动神经功能。Gorgey等的研究结果也表明，硬膜外电刺激有助于脊髓损伤患者的运动功能恢复。

2.按波形分类

SCS按波形分类可分为连续波形电刺激与脉冲波形电刺激。连续波形意味着电刺激器会持续发送恒定的信号到置入的电极，不间断地作用于脊髓的神经结构。连续波形是SCS最常见的波形类型，已经在临床上应用多年并且被广泛接受。与连续波形电刺激相反，脉冲波形电刺激会间隔一定时间周期性地发送电刺激，这种间歇性的刺激模式可提供更为灵活和动态的神经调控效果。

有学者认为SCS的每种波形都有其适用场景，但是面对病情复杂的患者，采取不同波形的联合治疗往往会取得更好的疗效。Powell等的研究结果表明，使用刺激频率恒定的连续波形SCS合步态矫正器可促进患者运动神经功能恢复。Hubli和Dietz也发现，连续波形SCS可提高脊髓损伤患者的运动耐受性，具有促进脊髓损伤患者运动神经功能恢复的作用。

对SCS进行细致规范的分类对优化SCS的治疗效果、推进个性化治疗、推动技术创新、提高治疗安全性等方面具有重要意义。未来应进一步统一SCS的分类标准，对不同类型的SCS分别进行高质量的临床研究，并关注不同类型SCS适用的群体，为脊髓损伤患者制订更加精准的治疗方案。

虽然SCS作为一种治疗手段在临床上展现出促进神经功能恢复的潜力，但其如何影响神经功能的机制仍不明确。通过揭示SCS的作用，可更好地理解其在脊髓损伤后神经恢复中的关键作用。

1.神经调节

SCS可通过改变脊髓神经元的兴奋性和突触传递，进而调节神经的可塑性，这种调节有助于损伤区域运动神经通路的重新建立，以便于传输运动指令。SCS可通过向脊髓传递低强度的电刺激进而影响脊髓内神经纤维的兴奋性，使神经元的兴奋性维持在正常的水平，既不会过高也不会过低。当神经元兴奋性过高时，会引发其支配的肌肉不受控制地收缩，同时引起钙离子的调控异常，进而导致患者产生痉挛的症状。Malloy和Côté对胸段不完全性脊髓损伤大鼠进行多次SCS，发现其能防止钾⁃氯共转运蛋白⁃2表达的下调，通过维持氯离子稳态和抑制性突触后电位的正常功能来降低神经元的兴奋性，进而缓解痉挛症状。当发生脊髓损伤时，脊髓对周围神经的控制功能异常，引起神经元的兴奋性过低，无法控制肌肉的正常运动，导致肌张力降低与运动功能丧失。

Zhou等采用双电刺激系统结合硬膜外SCS和肌肉刺激，以模拟脊柱感觉运动回路中的前馈和反馈电信号。他们发现，不同电刺激参数产生的神经信号会导致特征性神经电路响应，提高脊柱神经元的兴奋性，促进脊髓损伤后运动与感觉神经功能的恢复。其具体机制可能是SCS促进脊髓神经元和肌肉之间神经回路的重建，包括感觉神经元与运动神经元的连接，以及运动神经元树突结构的再生，从而恢复肌肉活动能力，改善运动神经功能；增加脊髓内谷氨酸和γ⁃氨基丁酸的释放，调节脊髓神经元兴奋性和抑制性，进而促进感觉神经功能恢复。

研究结果表明，完全性脊髓损伤患者损伤平面以下的神经元似乎完全丧失了与损伤平面以上神经元的交流能力，但在其损伤部位仍残留神经元连接。有学者认为，SCS可激活特定的本体感觉环路，进而选择性地激活相应的运动神经元，最大限度发挥残存运动神经元的功能，促进运动神经通路的恢复。Gad等通过对胸段完全性脊髓损伤成年大鼠进行硬膜外SCS，观察其自发运动的频率和稳定性的改善情况，结果表明，SCS可与运动相关的本体感受器的感觉输入相结合，调节脊柱神经网络、改善运动神经功能，显著提高瘫痪大鼠自发运动的频率并增强稳健性。Formento等发现，SCS可帮助本体保留感觉信息，使机体可以更好地控制相应的运动神经元。这表明保留的本体感觉环路对运动神经元功能的恢复十分重要，且本体感觉环路也可增强SCS对患者运动功能的恢复效果。

综上，SCS可调节受损神经的兴奋性、激活本体感觉环路，以促进运动神经通路恢复，最终改善脊髓损伤后的神经功能。未来研究可进一步分析SCS如何激活特定的信号通路、如何影响脊髓内的神经网络结构与功能、如何重建受损的神经通路。还可将动物实验与临床应用相结合，进一步验证其有效性与安全性。

2.神经再生

SCS可促进少突胶质细胞分化，提高间充质干细胞（MSC）在受损部位的存活率和分化能力，加快神经细胞的再生速度，也能通过刺激受损神经元的轴突再生防止轴突退化，使受损神经元存活，并促进其再生，最终起到恢复脊髓损伤后神经功能的作用。

脊髓损伤后神经元无功能信号传导的主要原因是受损神经元的轴突生长能力有限、轴突发芽失败，以及损伤部位周围瘢痕组织导致的存留和新发芽轴突髓鞘生成受阻，造成受损神经元缺乏营养支持、脱髓鞘使轴突退化。轴突是神经元的长突起，负责将动作电位传导至其他神经元或目标组织。轴突受损或断裂会导致信号传导中断及神经元之间的通讯受阻，造成感觉与运动神经功能丧失。由于大多数轴突由髓鞘包裹，轴突上的髓鞘受损会减慢或阻止信号在神经元上的传递，导致神经功能异常。脊髓损伤后最明显的变化是脊髓组织受损、轴突再生受限、神经元细胞再生激活不足等，这些均是导致轴突损伤后再生受阻的关键因素。因此，刺激轴突再生、恢复受损神经元的完整性显得尤为重要。

Carmel等发现，SCS可促进完全性脊髓损伤小鼠同侧脊髓（损伤一侧）的运动神经元的轴突加速生长，使受损侧的轴突大量生长，并恢复四肢的正常运动控制。Bacova等认为，使用脉冲波形的硬膜外SCS对脊髓组织和髓鞘保存有保护作用，长期硬膜外SCS可能有助于脊髓损伤后髓鞘的恢复，从而抑制少突胶质细胞的损伤、促进组织和髓鞘的再生。轴突再生时生长方向有误是脊髓损伤后外周轴突反应不佳的原因之一。Kerschensteiner等的研究结果表明，多数轴突在脊髓损伤后6~24h内试图再生，但它们往往会朝着错误的方向生长，最终导致发生运动障碍等症状。Wang等发现，使用连续波形电刺激可诱导神经轴突定向生长，使用脉冲波形在病变部位施加刺激可促进神经纤维双向生长，有效改善运动功能。

多项研究结果均表明，SCS可促进少突胶质细胞分化与MSC的功能来加快神经细胞的功能恢复。少突胶质细胞是中枢神经系统中的一类神经胶质细胞，其主要功能是形成和维持神经元周围的髓鞘，少突胶质细胞可同时与多个神经元轴突形成髓鞘，起到重要的保护与支持作用。此外，少突胶质细胞还参与离子平衡的调节及神经元的营养支持，对于神经系统的正常功能至关重要。SCS促进少突胶质细胞分化后可帮助受损的神经元上面的髓鞘完成再生，加快信息在神经元上的传导速度，还可对神经元进行营养支持与代谢调节，起到促进脊髓损伤后神经功能恢复的作用。Jing等对脊髓损伤小鼠行SCS治疗，发现少突胶质细胞前体细胞的分化得到显著改善，同时神经营养因子分泌增多。这提示SCS可促进少突胶质细胞前体细胞的分化与神经营养因子的释放，进而促进脊髓损伤后神经功能的恢复。

脊髓MSC（SC⁃MSC）是一种存在于脊髓内的MSC类型，具有分化为神经细胞的潜力，能促进脊髓损伤后神经再生和修复，且能够分泌神经生长因子和其他生长因子，有助于保护及促进受损神经元恢复。研究结果表明，将SC⁃MSC移植到受损脊髓中可能会起到促进受损神经功能恢复的作用，但其应用受到移植成活率差和神经元分化率低的限制。而SCS可提高SC⁃MSC移植后的成活率，进而提高脊髓中神经营养因子与其他营养因子水平，促进受损神经元的再生。Wu等的研究结果表明，与单纯SC⁃MSC移植或单纯进行SCS治疗相比，SC⁃MSC+SCS治疗组在病变部位附近SC⁃MSC的存活数量和比例显著增加。此外，SC⁃MSC+SCS组的神经功能得到明显恢复。这表明SCS可促进SC⁃MSC的生物活性，故SC⁃MSC移植与SCS相结合对脊髓损伤后的神经功能恢复具有明确的促进作用。

综上，SCS可通过激活受损神经元的轴突再生、防止受损神经元脱髓鞘、诱导轴突定向生长等机制促进神经功能的恢复。SCS还可促进少突胶质细胞分化或增加SC⁃MSC移植存活率及SC⁃MSC的生物活性，使受损的神经功能得到改善。未来研究可使用不同刺激参数的SCS，观察其对损伤神经元的存活率与增殖能力的影响，从而推测最佳的刺激参数。也可探究SCS促进突触形成与重塑的具体机制，为SCS的临床应用提供更加全面的理论基础。

探究SCS在脊髓损伤患者神经功能恢复中的应用效果，有助于进一步证实其在临床治疗中的可行性，同时帮助医师根据患者自身情况为患者制订个性化的治疗方案。

1.运动神经功能恢复

SCS可明显改善患者下肢功能，如行走、下肢肌肉收缩、平衡等能力。McHugh等对10例不完全性脊髓损伤患者行SCS治疗，发现患者治疗后步行速度明显改善，10m步行测试的速度从（0.56±0.29）m/s提高到（0.72±0.36）m/s，6min步行测试的距离从（149.88±99.87）m提高到（194.53±106.56）m。

这提示SCS可恢复脊髓损伤患者的运动神经功能，明显改善其行走能力。Kumru等的研究结果表明，多段经皮SCS能改善脊髓损伤患者的步态功能、下肢脊髓兴奋性，增加肌肉力量，比单段或双段的SCS更有效。

SCS也能明显改善脊髓损伤患者的上肢功能，如活动、肌肉收缩、握力等。Huang等的研究结果表明，SCS可明显提高患者手部握力与握持释放速率，残余握力0.1~1.5N的患者经过4周治疗后握力均得到明显改善，且握持释放速率也明显加快，提示SCS对脊髓损伤后运动神经功能具有恢复明显作用。Moritz等对60例患者进行前瞻性单臂试验，以测试SCS用于脊髓损伤患者手臂和手部功能恢复的安全性与有效性，结果表明，72%的患者手臂和手部功能得到明显改善，指尖捏合力、手部抓力和力量、上肢运动和感觉能力及自我描述的生活质量方面均有显著提高。这些研究均提示SCS在改善脊髓损伤患者手臂和手部功能方面安全、有效。近期多项临床试验结果均表明，SCS对脊髓损伤患者的运动神经功能具有明显恢复作用。在临床应用中，SCS还可与药物、康复运动等方法相结合，通过联合更多治疗手段来增强疗效。

2.感觉神经与自主神经功能恢复

SCS可改善脊髓损伤患者的感觉神经功能，减轻患者慢性疼痛、麻木等相关症状。Soler等的研究结果表明，SCS可有效减轻脊髓损伤后的神经性疼痛，且不良反应少、耐受性好。Qian等发现，SCS治疗可明显减轻脊髓损伤患者的慢性神经性疼痛。脊髓损伤患者通常会出现自主神经功能紊乱的相关症状，如神经源性膀胱、肠功能紊乱等。SCS治疗可有效改善患者自主神经功能，缓解相应症状。Herrity等发现，经SCS治疗的完全性脊髓损伤患者膀胱反射排空率明显升高，提示SCS具有恢复自主神经功能、缓解神经源性膀胱等泌尿系统症状的潜力。一些临床试验结果也表明，SCS对脊髓损伤患者肠道功能紊乱具有明显的改善作用。DiMarco等对5例颈段脊髓损伤伴肠道功能异常患者的T9和T11水平置入电极，并进行50Hz的SCS治疗，每天2~3次，每次持续5~10min，持续治疗21周后，发现SCS在增加排便率与排便量方面具有显著效果，表明SCS可改善脊髓损伤患者的肠道功能。

SCS可促进脊髓损伤后感觉神经与自主神经功能恢复，且对脊髓损伤并发的慢性疼痛、麻木、神经源性膀胱、肠道功能紊乱等症状均有明显改善作用。但SCS在临床应用方面仍存在不足，如因患者自身的损伤程度、损伤部位、损伤时间不同，SCS对不同患者的疗效差异大。此外，根据患者自身情况调整刺激参数时过程复杂、耗时长、效果不稳定等。未来可尝试与其他神经再生疗法或人工智能（AI）相结合，有针对性地增强SCS在改善感觉神经与自主神经功能方面的疗效。

SCS作为一种新兴的治疗手段，可通过调节受损神经元的兴奋性，促进受损区域神经通路重新建立、受损神经元轴突再生、少突胶质细胞分化，增强MSC的功能，对脊髓损伤后的运动、感觉、自主神经功能均有明显改善作用。同时，大量临床试验结果表明，SCS可有效促进脊髓损伤患者的运动、感觉功能恢复，减轻神经源性膀胱、肠道功能紊乱等症状，显著改善患者预后。虽然当前研究已在一定程度上揭示了SCS促进神经功能恢复的相关作用，但具体机制尚未完全明确，未来研究可集中在神经通路重塑、神经可塑性调节、轴突再生与免疫调节等方面。

同时，SCS对不同类型患者的疗效差异较大。今后可开发更加精确的SCS技术，如针对不同类型和部位的脊髓损伤优化SCS装置与刺激参数，以实现个性化治疗。还可将SCS与其他治疗手段如康复训练、药物治疗、基因治疗、干细胞移植等相结合，以期获得更好的综合治疗效果。将AI技术与SCS相结合，基于AI大数据模型调整个性化治疗方案、实现疗效预测，进一步增强SCS的治疗效果。

此外，还应重视与SCS相关的多学科合作，与神经外科联合制订更加精确的手术计划与电极置入方案；与康复科合作联合制订SCS相关的长期康复方案。尽管仍然存在巨大挑战，但通过持续的技术创新与临床研究，SCS有望在脊髓损伤患者的治疗中广泛应用。