摘要：磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路（PAM通路）在乳腺癌的发生与发展中扮演了重要角色，其过度激活也是HR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂的主要耐药机制之一
前言
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路（PAM通路）在乳腺癌的发生与发展中扮演了重要角色，其过度激活也是HR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂的主要耐药机制之一。因此，PAM信号通路抑制剂也是探索HR+/HER2-晚期乳腺癌精准靶向治疗策略的研究热点。近年来，如Alpelisib（PI3Kα抑制剂）、Inavolisib（PI3Kα抑制剂）、Capivasertib（卡匹色替，AKT抑制剂）等新型的PAM信号通路抑制剂的不断涌现，为PAM信号通路过度激活的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了治疗新希望，助力HR+/HER2-乳腺癌步入精准治疗新时代。基于此，医脉通特邀空军军医大学西京医院张聚良教授揭秘PAM信号通路作用机制，探析PI3K抑制剂及AKT抑制剂间的差异，展望HR+/HER2-乳腺癌精准治疗新未来。PI3K、AKT是HR+/HER2-晚期乳腺癌
治疗耐药破局密钥
PAM通路是细胞内的重要信号转导通路，在细胞存活、增殖、分化、凋亡等多个过程发挥着关键性调控作用[1]。PI3K、AKT、mTOR是PAM信号通路的三个关键分子，其中PI3K和AKT之间联系更加紧密[2]受上游信号分子调控的PI3K激活后，可通过生成第二信使磷脂酰肌醇-3，4，5-三膦酸（PIP3），将AKT招募至细胞膜上并激活AKT[2]。活化的AKT可磷酸化多个下游底物，并参与细胞功能的调控，包括可抑制mTOR复合体1（mTORC1）的结节性硬化症复合物亚基1/2（TSC1/2）、参与 Wnt/β-catenin通路的糖原合成酶激酶3β（GSK3β）和可调节多个生理过程的叉头盒蛋白O1（FOXO1）等[1,3]。在正常细胞中，PAM信号通路主要受负调控因子磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）调控，PTEN可使PIP3去磷酸化，避免AKT的过度活化，从而抑制PAM信号通路的过度激活[4]研究提示，PAM信号通路的过度激活与乳腺癌的发生、发展密切相关，是乳腺癌内分泌治疗、化疗、靶向治疗耐药的重要机制之一[5,6]。在HR+/HER2-乳腺癌中，PI3K和AKT可磷酸化雌激素受体α（ERα），使ERα可在缺乏雌激素的情况下独立激活，导致乳腺癌细胞适应雌激素剥夺并失去对内分泌治疗的敏感性。同时，PAM信号通路的过度激活也可导致细胞周期蛋白D1的过表达，使CDK4/6抑制剂可能无法充分抑制肿瘤生长，并导致肿瘤细胞对CDK4/6抑制剂产生耐药性[7]相关研究提示，通过使用PAM信号通路抑制剂可降低细胞周期蛋白D1和CDK4的蛋白表达水平，并恢复肿瘤细胞对CDK4/6抑制剂的敏感性[7]。因此，目前PAM信号通路机制的探索、PAM信号通路抑制剂的研发、治疗策略的优化等是乳腺癌领域的关注焦点。解析AKT和PI3K激活机制，
探索PAM信号通路抑制剂更优选择
PAM信号通路抑制剂主要分为PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂。尽管这几种靶向药物均针对PAM通路，但由于具体抑制的位点不同，所以在覆盖的精准治疗人群和临床疗效方面，依然有不小的差异。其中，mTOR抑制剂主要抑制PAM信号通路下游关键分子，其上游PI3K和AKT的再激活可能会减弱甚至阻止mTOR抑制剂的抗肿瘤活性PI3K的激活机制相对较为单一，生长因子、细胞因子、激素等细胞外信号可通过受体酪氨酸激酶（RTK）和G蛋白偶联受体（GPCR）激活PI3K，其活性依赖于催化亚基p110α（由PIK3CA编码）的功能状态。相比之下，AKT激活途径多样，可以由上游的PI3K介导，其他非PI3K依赖途径，如AKT1突变或PTEN蛋白功能丧失等均可直接激活AKT，并导致PAM信号通路的持续激活[2]。当PTEN蛋白功能缺失时，PTEN介导的负调控机制将失效，并导致肿瘤表现出对PI3K抑制剂的耐药性[4]。基于其作用机制，PI3K抑制剂主要适用于PIK3CA突变的人群，而AKT抑制剂不仅覆盖PIK3CA突变人群，还可抑制AKT1突变、PTEN变异等引起的PAM通路过度激活。此外，相关研究提示PI3K通过表观遗传因子KMT2D调控乳腺癌的雌激素受体（ER）依赖性转录，当PI3K被抑制时，KMT2D可能增强ER活性，导致乳腺癌对内分泌治疗产生耐药[10]。由此可见，AKT抑制剂的适用范围更加广泛，在临床上也更具治疗潜力。此外，由于PI3K抑制剂和AKT抑制剂的靶点不同，其安全性特征也存在差异。相关研究提示，PI3Kα抑制剂通过抑制催化亚基p110α实现对PAM信号通路的抑制剂，但p110α的全面抑制会诱导胰岛素抵抗，导致严重的高血糖，胰岛素信号转导通路的失调也可能会重新激活PI3K信号转导，从而削弱PI3Kα抑制剂的疗效[11]。与之相比，AKT抑制剂可避免这种反馈，兼顾抗肿瘤作用与安全性，为患者带来更持久的疗效和更好的生活质量。AKT抑制剂适用人群广泛，
将助力丰富乳腺癌精准治疗选择
Alpelisib（PI3Kα抑制剂）、Inavolisib（PI3Kα抑制剂）、Capivasertib（卡匹色替，AKT抑制剂）等新型PAM信号通路抑制剂已经相继获FDA批准用于临床实践，为PAM信号通路相关基因变异的患者带来了精准治疗选择和改善生存预后的新希望。
不过，由于PI3Kα抑制剂和AKT抑制剂作用机制不同，其覆盖的靶向治疗人群范围有所差异，其关键性研究入组人群也有所不同。与Alpelisib和Inavolisib相比，Capivasertib（卡匹色替）不仅适用于PIK3CA突变患者，AKT1突变和PTEN变异或缺失的患者也可从Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群的治疗中获益。根据NCCN、CBCS等国内外权威指南推荐，CDK4/6抑制剂经治人群可根据基因检测结果选择不同治疗策略，若为PIK3CA/AKT1/PTEN任一变异，可接受Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群方案，若仅为PIK3CA突变可接受Alpelisib联合氟维司群治疗。
此外，目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案，因此CDK4/6抑制剂经治证据也是考量PAM信号通路抑制剂选择的重要因素之一。从Alpelisib、Inavolisib、Capivasertib（卡匹色替）的关键性Ⅲ期研究的入组人群来看，SOLAR-1研究（Alpelisib）仅入组了20例（5.9%）既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者，INAVO120研究（Inavolisib）中CDK4/6抑制剂经治患者仅为4例，Capivasertib（卡匹色替）的关键性临床研究CAPItello-291入组了489例（69.1%）既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者[12-14]。虽然后续的BYLieve研究为Alpelisib补充了CDK4/6抑制剂经治的证据，但BYLieve研究仅为Ⅱ期、单臂的临床研究，其纳入样本量也较少[12,15]。由此可见，CAPItello-291研究的入组患者更符合目前的临床实践，其结果能够为后CDK4/6抑制剂时代的临床治疗策略制定提供更为精准的指导[14]。据悉，中国国家药品监督管理局（NMPA）已经受理了Capivasertib（卡匹色替）的上市申请，并且有望于2025年年初批准其在国内上市。希望未来Capivasertib（卡匹色替）可为中国HR+/HER2-晚期乳腺癌带来新的“可选方案”，进一步丰富中国乳腺癌精准诊疗策略。
小结
全球首个AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）凭借独特的作用机制，直击PAM通路核心，有效延缓/逆转HR+/HER2-乳腺癌患者内分泌治疗、CDK4/6抑制剂耐药，填补了PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌AKT抑制剂治疗空白，为患者带来了争取更长生存与更高生活质量的治疗希望。基于临床显著获益，Capivasertib（卡匹色替）获得了国内外权威指南推荐，引领HR+/HER2-晚期乳腺癌步入精准治疗新纪元。希望Capivasertib（卡匹色替）能够尽快进入中国临床应用，造福更多中国患者。此外，希望临床尽早建立PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测规范，助力乳腺癌精准治疗再上一层楼。专家简介
- 张聚良 教授 -
空军军医大学西京医院甲乳血管外科
副主任医师，副教授，博士，硕士研究生导师
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组委员
中国抗癌协会中西整合乳腺癌专委会委员
陕西省医师协会乳腺甲状腺分会总干事
陕西省抗癌协会癌症筛查与早诊早治专委会副主任委员
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
陕西省抗癌协会药物治疗专业委员会常委
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编辑：River
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