摘要：肿瘤是多种因素长期共同作用引发的基因异常疾病，已成为威胁人类生命的重大疾病之一。尽管目前在肿瘤诊断、治疗及预防等方面已取得一定进展，但其发病率与死亡率在全球范围内仍呈上升态势，是全球主要死亡原因之一。据世界卫生组织统计报告，2022年全球癌症新发病例约为2 0

肿瘤是多种因素长期共同作用引发的基因异常疾病，已成为威胁人类生命的重大疾病之一。尽管目前在肿瘤诊断、治疗及预防等方面已取得一定进展，但其发病率与死亡率在全球范围内仍呈上升态势，是全球主要死亡原因之一。据世界卫生组织统计报告，2022年全球癌症新发病例约为2 000万，死亡病例约为970万；预计到2050年，每年癌症新发病例数将达到3 500万，比2022年增加77%[1-2]。目前肿瘤的治疗手段包括手术、放化疗、靶向、免疫及中医药治疗等，其中免疫治疗已成为一种重要的治疗策略。正常情况下，免疫系统能够监测新生肿瘤细胞，并通过免疫细胞消灭这些异常细胞，但肿瘤细胞会通过降低自身抗原表达、分泌免疫抑制因子等机制逃避免疫识别；免疫治疗则是针对这些逃逸机制，采取相应措施调节机体的天然免疫和获得性免疫来对抗肿瘤，其核心在于激活或增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击能力。然而，肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的复杂性和异质性给肿瘤免疫治疗带来了挑战。

TME是由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞（endothelial cell，EC）、基质细胞等与细胞外基质和信号分子组成的复杂集合系统，这些成分的相互作用共同影响着肿瘤的发生、发展和预后[3]。肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment，TIME）是TME的重要组成部分，是由肿瘤细胞、免疫细胞、细胞因子和信号分子之间相互作用创造的一个促进治疗抵抗的免疫抑制环境（图1）。在免疫监视机制的调控下，机体正常的免疫微环境可有效抑制肿瘤的生长；然而，TIME因其酸性、缺氧的特性以及代谢产物的积累，可导致多种免疫细胞表现出免疫抑制或耐受表型[4]。因此，肿瘤研究领域的关注焦点也逐渐转向TIME，探究TIME的调控机制，改善或逆转TIME的免疫抑制可能成为肿瘤免疫治疗的新方向。中医药在肿瘤的不同阶段均发挥着显著的防治作用。众多研究表明，中医药能够通过多靶点、多途径调控TIME来抑制肿瘤进展，其中，中药单体和中药复方、单药均可通过调控先天性免疫或适应性免疫系统，改变TIME内细胞因子水平和特定免疫细胞的抑制状态，并辅助其他疗法增强疗效和减轻不良反应[5]。由此可见，中医药在肿瘤免疫治疗中发挥着重要的作用，故本文系统总结和梳理TIME调控肿瘤的内在机制，探讨中医药调控TIME在肿瘤防治中的作用，以期为深入探寻中医药调控TIME向抗肿瘤模式转变的防治策略提供思路和参考。

1 TIME

TIME是一个复杂而动态的高度异质性体系，是TME中具有免疫调节作用的部分，在肿瘤的发生、发展以及防治中扮演着关键角色[6]。值得注意的是，免疫细胞在TIME中起着核心作用，T细胞包括辅助性T细胞（helper T cell，Th）和细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell，CTLs），发挥着免疫正向调节的关键作用。其中，Th细胞可通过分泌多种细胞因子来调控其他免疫细胞的活性，从而起到调节免疫反应的重要作用；CTLs主要通过识别并结合到靶细胞表面的特定抗原来杀伤肿瘤细胞，但在TIME中CTLs的活性经常受到抑制，主要原因是调节性T细胞（T regulatory cell，Tregs）、髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）等免疫抑制细胞和CAFs分泌胶原蛋白形成的物理屏障的阻碍。自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）是先天免疫系统的淋巴细胞，具有识别和杀伤肿瘤细胞的能力，但其活性也受到TIME中的多种因素影响。Tregs和MDSCs在TIME中发挥免疫抑制作用，通过多种机制抑制其他免疫细胞的活性，维持免疫耐受，促进肿瘤细胞发生免疫逃逸。肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAMs）和肿瘤相关成纤维细胞（cancer associated fibroblasts，CAFs）在TIME中发挥复杂的双重作用，既可以促进肿瘤的生长和转移，又可通过适当的激活发挥抗肿瘤作用。TAMs可分为经典激活型的或促炎的M1型和选择性激活型或抗炎的M2型2种巨噬细胞。M1型巨噬细胞具有较强的吞噬和杀伤活性，可通过分泌促炎细胞因子等抑制肿瘤进展；M2型巨噬细胞可通过分泌大量免疫抑制性细胞因子调控其他免疫细胞的功能，促使肿瘤细胞产生免疫逃逸，并产生肿瘤生长因子和血管内皮生长因子等促进肿瘤细胞增殖[7]。CAFs在TIME的刺激下会分泌多种生长因子、免疫抑制因子、趋化因子，分别促进肿瘤细胞增殖、抑制T细胞活性、吸引其他免疫抑制细胞，形成免疫抑制微环境，促进肿瘤细胞转移和免疫逃逸。相反，单细胞RNA测序揭示了CAFs的异质性，不同的CAF亚型在某些特定条件下可能具有抗肿瘤作用。成纤维网状细胞能够通过分泌特定的细胞因子或趋化因子，形成一个复杂的“免疫孤岛”，有效激活和招募免疫细胞来增强机体对肿瘤的免疫反应，从而发挥抗肿瘤作用。肿瘤相关中性粒细胞（tumor-associated neutrophils，TANs）具有表型可塑性，其功能呈现双重性，抗肿瘤的N1表型可通过释放ROS和促炎因子增强免疫杀伤，而促肿瘤的N2表型则通过分泌ARG1、MMP9等因子促进免疫抑制、血管生成和肿瘤转移。这些免疫细胞通过复杂的相互作用，既可以促进肿瘤的生长和转移，也可以抑制肿瘤的发展，是TIME中的一把“双刃剑”，决定着肿瘤的总体预后趋势。

众多研究表明，肿瘤的形成与机体免疫监视及免疫清除功能的减弱密切相关。为了对抗这种免疫抑制作用，免疫治疗逐渐成为一种重要的治疗手段。通过重塑TIME，免疫治疗能够调控免疫细胞与肿瘤细胞之间的相互作用，有效恢复免疫细胞的肿瘤攻击和杀伤能力，促进自身免疫系统对肿瘤细胞的应答，并抑制肿瘤细胞发生免疫逃逸。然而，免疫细胞在清除肿瘤细胞的过程中，会诱导炎症因子的释放，进而引发免疫抑制状态，使原本有效的免疫治疗效果降低，并发生免疫相关毒性[8]。近年来研究表明，中医药能够通过多靶点、多途径来调控TIME，调节免疫细胞活性，改善免疫抑制状态带来的不良影响。因此，深入探究中医药对TIME的免疫调控机制，对于拓展免疫治疗策略、提升肿瘤防治效果具有重要的价值。

2 中医与TIME的关联

中医学将肿瘤归属于“积聚”“岩”“癌病”等范畴。《黄帝内经》云：“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚[9]”。《中藏经》云：“夫痈疽疮肿之所作也，皆五脏六腑蓄毒不流则生矣，非独因荣卫壅塞而发者也[10]”，发展了《内经》中有关肿瘤病因的说法，认为肿瘤还会因脏腑的“蓄毒”所生。故其病因病机主要可归纳为正气虚损、癌毒炽盛两个方面，其中“正虚”伴随肿瘤发生、发展和预后的全阶段，“癌毒”被认为是导致肿瘤发生发展的根本原因。此外，《医宗必读·总论证治》曰：“积之成者，正气不足，而后邪气踞之[11]”，认为正气不足是邪气踞之的基础，邪气踞之是疾病发生的关键。这些古籍的记载均体现了正气虚损、癌毒炽盛引起的免疫系统失调可能是导致肿瘤发生发展的关键，“正气虚损”为TIME形成的内在基础，“癌毒炽盛”为TIME形成的重要条件，这与现代医学对TIME的认识相类似。值得注意的是，不同中医证型对应的TIME特征存在一定差异，如气虚证多表现为CD8+T细胞浸润不足和Tregs数量过多或过度激活[12]，阴虚证常伴随IL-6、TNF-α等促炎性细胞因子过度分泌[13]。从现代免疫学视角分析，机体正气充足，癌毒始起，免疫系统能够有效识别和清除肿瘤细胞；而日久癌毒不去，损耗正气，肿瘤细胞则逐渐进化，会呈现出各种机制来躲避免疫系统的监视，并使抗肿瘤的免疫反应受到抑制，导致肿瘤的生长和进展，TIME得以发生和存在。正气虚损类似于TIME中发生肿瘤免疫逃逸和形成低氧、缺氧微环境的原因，癌毒积聚类似于肿瘤炎性微环境的炎症因子。

此外，中医“整体观念”是中医理论的核心之一，强调人体是一个有机的整体，肿瘤的发生发展与全身脏腑经络气血阴阳的失调密切相关。《黄帝内经》载：“阳化气不足，阴成形太过，则气滞、痰凝、血瘀等郁阻不得散，最终积聚瘤生”，又言：“谨察阴阳所在而调之，以平为期”。脾为后天之本，主运化水谷、布散津液，为气血生化之源，肝主疏泄，调畅气机，脾的运化功能赖于肝的疏泄，肾为后天之本，主藏精，主骨生髓，且现代医学研究表明，肝脏、脾脏和肾脏与机体的免疫功能紧密相连，肝脏是重要的区域性免疫器官，脾脏则是机体最大的免疫器官，同时也是细胞免疫和体液免疫的核心场所，肾主骨，骨髓作为重要的造血及免疫器官，三者相互依存和制约，共同调节机体的免疫稳态。

因此，中医药调控TIME防治肿瘤，应以“整体观念”为准则，秉持“正虚致瘤，扶正治癌”的学术观点，采用中医药调和阴阳、健脾益气、疏肝运脾、益肾壮骨等治法对人体整体进行辨证施治，针对不同证型特点精准调节TIME免疫抑制状态，使脏腑、阴阳恢复动态平衡的稳定状态。如对于气虚证患者，其以正气不足为主，TIME表现为免疫细胞活性低下，中药干预当以扶正固本为主，选用健脾益气类药物以增强免疫功能[12]；热毒证患者突出表现为炎症反应亢进，TIME中促炎因子水平显著升高，干预应以清热解毒为主，有效抑制过度炎症反应[14]。这种基于证型特征的差异化干预策略能够通过调节机体免疫功能，改善TIME免疫抑制状态，从而达到扶正祛邪防治肿瘤的目的，可能成为肿瘤免疫治疗的重要方向之一。

3 中药调控TIME的机制研究

3.1 中药对T细胞的调节作用

T细胞在功能上分为Th细胞、CTLs以及Tregs，其中Th细胞和CTLs是识别和清除肿瘤细胞的关键免疫效应细胞，Tregs通常表现为免疫负调节作用，抑制机体免疫反应[15]。研究发现，中医药能够通过调节TIME中Th细胞和CTLs活性，抑制Tregs浸润等来改善免疫抑制状态，调节机体免疫水平，抑制肿瘤生长和转移[16]。

3.1.1 Th细胞及中药的调控作用 Th细胞来源于未分化的CD4⁺T细胞，此类细胞能够通过分泌IL-4、IL-10等细胞因子调节免疫应答，还能在细胞因子及抗原的共同作用下分化为Th1、Th2、Th17等不同亚群，分别发挥抗肿瘤或促肿瘤的作用[17]。具体而言，Th1细胞可促进抗原呈递细胞的聚集，激活M1型巨噬细胞的吞噬能力，抑制血管新生，从而发挥抗肿瘤效应；Th2细胞则可促使M2型巨噬细胞极化，激活免疫抑制性Tregs和MDSCs，同时抑制NK细胞的抗肿瘤活性，共同构建免疫抑制微环境，推动肿瘤发展；而Th17细胞的效应功能具有环境依赖性，对肿瘤进展具有双重影响[18]。相应地，TIME中的其他免疫细胞也能调节Th细胞的免疫应答，进而影响肿瘤的进展。

中药单体、单药及复方均可通过调节TIME中的多种细胞因子来作用于Th细胞，改善肿瘤的免疫应答，抑制肿瘤生长。有研究报道，多糖是多种中药发挥免疫调节活性的重要物质基础[19]，附子多糖能够通过改善外周血白细胞，促进血清细胞因子分泌，改善免疫应答来抑制H22肝癌小鼠肿瘤的生长[20]。此外，Hu等[21]发现附子多糖可以激活TIME中免疫细胞活性，促进炎症反应来减轻环磷酰胺化疗所引起的免疫抑制作用，其机制是附子多糖能够升高Th1免疫相关促炎细胞因子水平，降低Th2免疫相关抗炎细胞因子水平。姬松茸，又称巴西蘑菇，是一种原产于巴西的药食两用珍稀食用菌，具有重要的药用价值，在中国也有广泛种植。Jiang等[22]通过建立C57 BL/6淋巴瘤免疫小鼠，发现巴西蘑菇多糖能够通过提高小鼠脾细胞总数及外周血CD4⁺/CD8⁺T细胞比例，上调Th1细胞因子IL-1和IFN-γ的水平，增强Th1细胞的免疫应答，从而发挥抑制肿瘤生长的作用。千金子具有抗菌、抗炎、镇痛、抗肿瘤等药理作用[23-24]，周磊等[25]通过研究发现千金子主要成分千金子二萜醇能够调节NF-κB活性抑制基质金属蛋白酶表达，并通过调节TGF-β1/Smad通路影响TNF-α和IL-17表达，进而抑制肾癌Renca细胞生长、迁移和侵袭；进一步研究发现，千金子二萜醇抑制肾癌小鼠肿瘤生长的机制与其调节Th1/Th2免疫平衡有关。党参、茯苓与白术的配伍应用，巧妙地融合了甘味与苦味、寒性与温性的特性，实现了对肝脾两脏同调；张淑彩等[26]发现这3种中药的联合使用能够精准调控IL-6、TNF-α、TGF-β1等关键细胞因子的表达水平，进而显著影响Th22细胞的活性，发挥抑制肿瘤生长以及延缓肿瘤进程的重要作用。PD-1/PD-L1信号通路是近年来医学免疫学研究的关键途径，有研究报道，黄芪桃红汤与TP化疗方案联用可以有效治疗晚期宫颈癌，改善患者预后，其机制可能是黄芪桃红汤能够通过调节PD-1/PD-L1信号通路，调控肿瘤标志物水平以及Th1与Th2细胞因子的平衡，从而实现免疫功能的调节；其发挥抗肿瘤治疗的关键可能与复方中所含的氨基酸、黄芪多糖、皂苷类等有效成分密切相关，这些成分能够显著增强巨噬细胞的吞噬效能，提升脾脏的生理功能，并全面增强机体的免疫应答能力[27]。

3.1.2 CTLs及中药的调控作用 CTLs是一种以活化的CD8+T细胞为主的T细胞亚群，CD8+T细胞介导的适应性免疫是直接杀伤和清除肿瘤细胞的主导力量[28]。CD8+T细胞在胸腺中生成，并能够通过表面的αβ-T细胞受体和CD8+共受体，特异性识别并结合肿瘤细胞表面的抗原，释放可诱导肿瘤细胞死亡的细胞毒素，即含有颗粒酶、穿孔素和组织蛋白酶C的颗粒[29]。此外，CTLs可以通过产生IFN-γ和TNF-α等细胞因子促进免疫识别，增强机体免疫反应，破坏肿瘤细胞，或在CXC配体CXCL9和CXCL10等趋化因子的作用下将活化的CD8+T细胞迁移到肿瘤部位，直接杀伤肿瘤细胞[30]。

中药活性成分及复方均可通过调节CD8+T细胞比例和多种细胞因子水平，保护CTLs的细胞毒性，发挥杀伤肿瘤细胞的作用。黄芪多糖具有抗癌活性和增强免疫反应的特性，研究报道黄芪多糖能够通过降低肺癌患者血清中TNF-α和IL-6水平，增强机体的抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤生长，减轻放化疗的不良反应[31]。李津津等[32]通过建立Lewis肺癌小鼠模型研究发现，黄芪多糖能显著抑制小鼠肿瘤生长，增加小鼠脾脏和胸腺指数，通过升高CD4+T/CD8+T细胞比例和IFN-γ及IL-2的含量，降低脾组织中PD-1和肿瘤组织中PD-L1的蛋白表达，调节免疫功能，发挥抗肿瘤作用。龙葵多糖是从龙葵中分离的粗多糖，研究发现龙葵多糖对荷瘤U14宫颈癌小鼠具有强大的抗肿瘤活性，能够通过提高小鼠血清中IFN-γ水平，降低IL-4水平，恢复外周血CD4+/CD8+T细胞比例，激活小鼠的免疫反应，发挥抗肿瘤作用[33]。清肺解毒汤是针对肺癌“热毒气形”的病因病机而创立的中药复方[34]，研究发现，清肺解毒汤能够呈浓度依赖性抑制Lewis肺癌小鼠移植瘤的生长，通过升高小鼠脾脏CD8+T比例和外周血INF-γ和IL-2水平，降低CD4+CD25+Foxp3+T细胞比例和外周血IL-6水平，以及癌组织PD-L1的表达水平，调节免疫抑制，解除肿瘤细胞的免疫逃逸，发挥抗肿瘤作用[35]。加味补中益气汤作为胃癌患者化疗后辅助治疗的中药复方，可明显延长患者的生存时间，Xu等[36]通过体内外实验研究发现，加味补中益气汤能够显著延长MFC胃癌移植瘤小鼠的生存时间，能够升高小鼠外周血CD4+/CD8+比值，降低CD8+PD-1+T细胞和PD-1+Tregs比例，促进CTLs的增殖、活化和细胞毒性，通过PI3K/Akt通路抑制胃癌PD-L1的表达，调节机体免疫功能，抑制肿瘤免疫逃逸，同时降低了胃癌患者化疗诱导的CD8+PD-1+T细胞的上调。

3.1.3 Tregs及中药的调控作用 Tregs属于一类以表达CD25、CD4、Foxp3为细胞表型特征的增殖能力较低的CD4+T细胞亚群，是外周耐受导致效应T细胞功能受抑制的关键介质，主要通过预防自身免疫、控制过度炎症和维持免疫耐受来影响TIME[37]。Tregs可以通过细胞毒性机制直接杀死自身反应性细胞，并分泌IL-10、TGF-β和IL-35等抑制性细胞因子，抑制炎症反应，降低免疫反应强度[38]。此外，Tregs能够削弱机体对肿瘤细胞的免疫监视功能，并抑制机体的抗肿瘤免疫反应，从而推动肿瘤的进展[39]。因此，Tregs有望成为肿瘤免疫治疗的关键靶点。

中药活性成分及复方均可以有效抑制Tregs活性及数量，增强机体免疫反应发挥抗肿瘤作用。油酸是多种中药中所富含的一类五环三萜类化合物，具有抗癌活性，研究发现油酸能够通过miR-98-5p途径靶向IL-6细胞因子，调节胃癌Treg/Th17细胞的平衡，发挥抗癌作用[40]。灵芝是我国传统补益类中药，具有扶正固本等功效，能够强化机体免疫力和抑制肿瘤生长[41]。灵芝多糖和灵芝三萜是灵芝的主要药效成分，其中灵芝三萜本身无调节TIME的作用，但有研究表明，灵芝多糖与三萜配伍使用能够协同增强多糖对TIME中Tregs功能的抑制作用，通过降低IL-10、TGF-β1和Foxp3的表达水平和Tregs比例，抑制Tregs分泌细胞因子，升高IL-2水平，促进机体抗肿瘤免疫效应[42]。Sun等[43]通过体外实验研究发现，灵芝孢子多糖能够抑制B16F10黑素瘤细胞生长，通过减少IL-10和TGF-β的生成，抑制Tregs活性，发挥抗肿瘤作用。Li等[44]发现灵芝多糖能够抑制荷瘤肝癌小鼠肿瘤的生长，通过抑制TIME中Foxp3的表达，减少Tregs向癌组织中募集，抵抗Tregs的免疫抑制，调控TIME的免疫平衡转向T细胞，进而抑制肿瘤进展。龙葵碱是一种弱碱性糖苷类化合物，在肝癌、胰腺癌、乳腺癌和结肠癌等多种肿瘤中展现出广泛的抗肿瘤活性[45]。高聚伟等[46]通过构建H22肝癌荷瘤小鼠模型，进一步验证了龙葵碱对肝癌的抑制效果；研究结果表明，龙葵碱能够显著降低小鼠Tregs含量，并抑制Tregs中关键转录因子Foxp3的表达，减少免疫抑制性细胞因子IL-2、IL-10和TGF-β1的分泌，从而调节肿瘤细胞的免疫反应，降低肿瘤的免疫逃逸能力，最终发挥抗肿瘤作用。健脾扶正方是治疗脾虚湿热证大肠癌术后化疗的中药复方，可明显改善大肠癌术后化疗期患者的免疫功能和生活质量。有研究报道，健脾扶正方能够降低大肠癌患者的中医证候积分，改善患者脾虚湿热的症状，缓解脾虚湿热症状以及化疗后的不良反应；其抗肿瘤机制在于能够抑制CD4+CD25+Treg、CD4+FOXP3+Treg、CD25+FOXP3+ Treg细胞水平，增强机体细胞免疫功能[47]。西黄丸具有清热解毒、消肿散结的功效，适用于肝癌、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤。Li等[48]通过4T1乳腺癌荷瘤小鼠模型研究发现，西黄丸能够通过调控PI3K、AKT和AP-1的表达，诱导Tregs凋亡，降低Treg细胞数量，进而改善TIME的免疫抑制状态，逆转肿瘤免疫逃逸，从而发挥抗肿瘤作用。

3.2 NK细胞及中药的调控作用

NK细胞作为一种固有的细胞毒性淋巴细胞，具有多种免疫功能，能够在不受肿瘤抗原刺激的情况下识别并杀伤肿瘤细胞，是机体防止肿瘤发生的第一道防线[49]。NK细胞一旦被激活，可通过分泌杀伤介质穿孔素和颗粒酶，以及通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性杀伤肿瘤细胞，发挥抗肿瘤免疫作用[50]。此外，NK细胞还可分泌一系列细胞因子和趋化因子，在TIME中通过增强免疫反应而发挥抗肿瘤作用。NK细胞还具备抗原交叉呈递的能力，可以捕获并处理肿瘤细胞释放的抗原，然后通过主要组织相容性复合体I类分子将抗原呈递给CTLs，激活CTLs的增殖和分化，进而增强T细胞介导的抗肿瘤效应。

中医药可以从多种方面调节NK细胞活性，通过增加NK细胞浸润，改善免疫抑制状态，促进机体的固有免疫以增强免疫监视。丹参是一种具有活血祛瘀、通经止痛、凉血消痈等功效的中药，其提取物丹参素能够调节肿瘤患者外周血中免疫抑制因子TGF-β1的表达，从而改善因TGF-β1过表达导致的NK细胞免疫抑制状态，并恢复NK细胞的抗肿瘤功能[51]。人参作为一种重要的补气强身中药材，其活性成分人参多糖能够通过上调活化受体NKp30、NKp44和NKp46的表达，促进NK92-MI细胞的活化，同时，通过上调穿孔素和颗粒酶的表达，增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤活性[52]。此外，补益类中药黄芪能够通过上调IL-17D的表达，增加NK细胞在肺部的聚集，从而发挥抗肺癌作用[53]。大黄素对肝癌、乳腺癌、肺癌和结肠癌等多种癌症类型均具有抗癌作用[54]。研究发现，大黄素能够通过增强机体的“正气”，抑制肺癌细胞的增殖，提高NK细胞的活性，从而发挥抗肺癌作用[55]。灵芝多糖在体外实验中对肿瘤细胞无直接抑制作用，但其抗肿瘤作用与促进NK细胞活性，调节免疫功能密切相关[56]。灵芝三萜能够显著增强机体的抗肿瘤免疫活性，促进肺癌小鼠体内IL-2的生成，并提升NK细胞的免疫活性[57]。汉黄芩素是从传统中药黄芩中提取的一种黄酮类化合物，研究发现其能够抑制胃癌小鼠模型皮下瘤的生长，并增加肿瘤组织中树突状细胞、T细胞和NK细胞的浸润[58]。黄芩汤是《伤寒论》中的常用方剂，其中黄芪旨在扶正祛邪、托脓解毒，现代药理学证实黄芪具有增强机体免疫功能及抗肿瘤等作用。朱琳等[59]使用黄芩汤对结肠癌小鼠进行干预后发现，该方能够有效抑制促炎性细胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β的表达，同时增加CD4+T细胞、CD4+/CD8+T细胞以及NK细胞的数量，进而抑制结肠癌小鼠的炎症反应，调节免疫平衡，并抑制结肠癌细胞的生长。现代药理学表明四君子汤具有抗氧化和抗肿瘤等药理作用，朱月伊等[60]发现四君子汤可通过降低PD-1/PD-L1的表达，增强NK细胞的活性，从而抑制结肠癌细胞的生长。

3.3 MDSCs及中药的调控作用

MDSCs作为髓样调节性细胞的一个特殊亚群，能够生成活性氧和一氧化氮等物质，进而抑制T细胞的功能，这种机制使得肿瘤细胞能够躲避机体免疫系统的攻击，从而影响肿瘤细胞的生长以及对肿瘤治疗的反应，并在TIME中发挥免疫抑制作用[61-62]。此外，MDSCs能够分泌VEGF，促进肿瘤血管生成，为肿瘤细胞提供必要的营养支持，进而推动其生长和转移[63]。同时，MDSCs通过分泌基质金属蛋白酶，不仅增强了肿瘤细胞的侵袭性，还诱导巨噬细胞向M2表型极化，进一步促进了免疫抑制微环境的形成[64]。

中药单体化合物、单药和复方能够抑制MDSCs表达，降低其免疫抑制，从而起到抑制肿瘤免疫抑制微环境形成，抑制肿瘤免疫逃逸的作用。黄芪多糖具有提升机体的免疫功能的作用，研究发现，黄芪多糖能够调控多种免疫反应，与TP方案联合使用可显著降低免疫抑制细胞Tregs和MDSCs的比例，改善术前宫颈癌患者的近期疗效[65]。其他多种扶正类中药的单体化合物也具有显著的抗肿瘤作用，如白术所含的活性成分白术内酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和白术多糖能够通过降低S100A8的表达，抑制STAT3/AKT信号传导，调节MDSCs的诱导分化，降低体内MDSCs中NO和ROS的含量，进而抑制肿瘤细胞的增殖，发挥抗肿瘤和免疫调节作用[66]。Wang等[67]发现灵芝多糖能够显著抑制Lewis肺癌小鼠肿瘤的生长，通过减少肺癌小鼠脾脏和肿瘤组织中MDSCs的积累，升高脾脏中CD4+和CD8+T细胞比例以及Th1细胞因子IFN-γ和IL-12的水平，抑制肺癌进展。中药槐耳为寄生于槐树上的木耳，具有抗肿瘤、增强免疫功能、抗病毒等功能。研究发现，在MFC胃癌小鼠模型中，槐耳联合化疗能够通过降低MDSCs和CD8+PD-1+T细胞比例，增加NK细胞浸润，重塑TIME来增强化疗药的抗肿瘤和抑制肝转移作用[68]。健脾养正消癥汤基于晚期胃癌患者“脾虚正衰、癌毒弥留”病机创制的中药复方，Chen等[69]从健脾养正消癥汤共鉴定出177个化合物，并发现其可以通过下调IL-6/JAK2/STAT3通路抑制胃癌PD-L1的表达，降低来源于胃癌的外泌体PD-L1含量，进而抑制MDSCs增殖，重塑免疫抑制性微环境。双参散结方是一种治疗脑胶质瘤的临床经验方，实验研究表明，该方能够通过调控PTEN/PI3K/Akt信号通路，降低TIME中MDSCs的浸润程度，从而改善肿瘤免疫抑制微环境[70]。温里复方阳和汤是一种具有温阳补血功效的中药复方，研究发现，阳和汤可通过下调肿瘤组织中MDSCs的比例，并抑制MDSCs中诱导型iNOS和ARG-1的表达，从而抑制乳腺癌小鼠肿瘤的生长[71]。此外，双参颗粒能够有效减少肺转移前微环境中MDSCs含量，并减少肿瘤细胞分泌的特定肺转移前微环境相关的肿瘤源性细胞因子，从而逆转肺转移前微环境，抑制肿瘤细胞的肺转移[72]。

3.4 TAMs及中药的调控作用

TAMs是TIME中巨噬细胞的主要类型，具有两种主要的激活状态，即抗肿瘤的M1型和促肿瘤的M2型。M1型巨噬细胞在TNF-α、IL-1β和IFN-γ等细胞因子的刺激下被激活，能够表达多种抗肿瘤相关的细胞因子，包括IL-1、IL-6、CD68、CD80、诱导型iNOS和MHC-Ⅱ。相比之下，M2型巨噬细胞在IL-4和IL-13等细胞因子的作用下被激活，主要分泌免疫抑制性细胞因子，如VEGF、Arg-1、IL-10、TGF-β和IDO，这些因子能够促进肿瘤血管生成和免疫抑制[73]。此外，TAMs还可以通过抑制T细胞和NK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤功能，进而促进肿瘤细胞的增殖和转移。

中药单体及复方对TIME中TAMs的特异性选择具有重要调控作用，可以促使肿瘤相关巨噬细胞M2型向M1型极化，重新作用于肿瘤细胞并提高杀伤能力，发挥抑制肿瘤生长和进展的作用。人参皂苷Rh2是人参的重要活性成分，研究发现，人参皂苷Rh2能够通过调节TAMs的极化，促进其向抗肿瘤的M1型极化，进而抑制脑胶质瘤细胞增殖，促进其凋亡[74]。中药石斛提取物铁皮石斛多糖能够使TAMs从M2型极化为M1型，下调STAT6/PPARs信号通路以及Ⅰ型精氨酸酶和谷氨酰胺转氨酶Ⅱ蛋白的表达，抑制JAGGED1/NOTCH1信号通路，促进胃癌细胞凋亡并抑制其迁移[75]。张云超等[76]研究发现，红花提取物中的红花多糖能够激活TAMs内的Notch1信号通路，促使这些巨噬细胞向抗肿瘤的M1型极化，从而有效抑制黑色素瘤细胞的侵袭和转移。此外，Wang等[77]发现红花多糖可以诱导小鼠腹膜巨噬细胞表达与M1型巨噬细胞极化相关的分子，进一步证实了其在免疫调节中的积极作用。薯蓣皂苷是一种天然类黄酮活性成分，有研究表明[78]薯蓣皂苷能够通过TRAF2/NF-κB信号通路抑制M2型巨噬细胞的极化，从而抑制胃癌的侵袭和生长。Wang等[79]研究发现，补卫气、固肌表的玉屏风散能够提高Lewis肺癌小鼠CD4+T细胞和M1型巨噬细胞的百分率，并增强CD4+T细胞的细胞毒性，从而促进其对肿瘤细胞的杀伤能力。加味健脾养正汤是治疗晚期胃癌的中药复方，能提高胃癌患者的生活质量，延长生存期，Yuan等[80]证实该方在体外和体内均能调节TAMs极化，诱导M2向M1巨噬细胞表型转变。亦有研究表明，加味健脾养正汤能够通过抑制PI3K和NF-κB信号通路，降低TIME中M2巨噬细胞含量，诱导TAMs重编程，抑制胃癌细胞上皮间质转化，同时能够抑制肿瘤细胞向巨噬细胞传递外泌体PKM2，减轻TIME中外泌体PKM2诱导的M2型巨噬细胞分化[81]。采用双参颗粒对KrasG12D自发性肺癌模型小鼠以及Lewis肺癌荷瘤小鼠进行干预后发现，双参颗粒能够显著减小肺癌模型小鼠的皮下肿瘤体积，并降低小鼠体内F4/80+CD+206阳性TAMs的比例，进一步的基因水平检测结果表明，双参颗粒具有抑制肺癌免疫微环境的活性[82]。

3.5 CAFs及中药的调控作用

CAFs是TIME中的一种特殊类型的成纤维细胞，具有高度的异质性和可塑性，能够响应复杂的TIME信号而极化成不同表型调节免疫反应，进而发挥不同的功能。在肿瘤发生发展过程中，CAFs可通过分泌PDGF和SDF-1等小分子促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移[83]，并产生过量的基质成分，如胶原蛋白，形成基质屏障，阻止抗肿瘤药物和免疫细胞进入肿瘤组织，从而引发肿瘤药物的耐药性[84]。此外，CAFs通过分泌IL-10和TGF-β等免疫抑制因子抑制T细胞的增殖和活化，削弱机体的抗肿瘤免疫反应。相反，某些CAFs亚型，如iCAFs可以分泌CXCL12等趋化因子，吸引T细胞、巨噬细胞等免疫细胞到肿瘤部位，从而增强免疫监视；如myCAFs可以通过重塑细胞外基质，在一定程度上限制肿瘤细胞的侵袭和转移。

中药活性成分、复方和单药可以通过调控异质性CAFs的合成，抵抗CAFs的促肿瘤途径，双向调节TIME来抑制肿瘤细胞的增殖和转移。黄芪甲苷Ⅳ能够通过下调CAFs中同源异型盒基因6和锌指BTB结构域蛋白抑制胃癌细胞的生长、迁移和侵袭[85]。在抵抗CAFs的促肿瘤耐药途径方面，中药及有效成分可以通过影响CAFs的代谢和旁分泌功能调控CAFs，发挥抗肿瘤耐药的作用。天然产物紫草素能够抑制MCT4的表达和细胞膜易位，以抑制CAFs中的有氧糖酵解，减少肿瘤细胞的能量供给，并减弱CAFs诱导的胰腺癌吉西他滨耐药性[86]。白藜芦醇纳米颗粒能够通过减少CAFs介导的CXCL-12/IL-6信号通路，增强奈达铂和吉西他滨的化疗效果[87]。大黄酸[88]、青蒿素[89]、黄芩素[90]能够抑制TGF-β/Smad和TGF-β/MAPK信号通路激活，减少CAFs的活化，从而提高化疗药物的效果。人参皂苷Rg3能够通过抑制乳腺癌细胞分泌TGF-β和调节TGF-β/Smad信号传导，将活化的CAFs逆转至静息期并减弱致密基质屏障，进而提高多西他赛的抗肿瘤效果[91]。中药漏芦是一种清热解毒的中药，研究发现，漏芦能够抑制胃癌CAFs中TGF-β1和IL-6 mRNA的表达，以及培养上清中TGF-β1和IL-6的含量；采用漏芦处理的胃癌CAFs条件培养基干预胃癌细胞后，能够逆转对胃癌细胞增殖、迁移和侵袭的促进作用，表明漏芦能够通过抑制CAFs分泌细胞因子TGF-β1和IL-6发挥抗胃癌作用[92]。中药复方健脾消癌方能够通过影响α-SMA的表达水平，抑制CAFs的活化，达到益气健脾、扶正抗癌的效果，抑制肿瘤细胞的生长和转移[93]。消痰散结方是一种用于调理肺结节、甲状腺结节、乳腺结节等各种肿瘤结节的中药复方，研究发现，消痰散结方可降低胃癌皮下瘤模型中FAP蛋白和mRNA的表达，抑制CAFs的活化状态，是其抗肿瘤机制之一[94]。

3.6 TIME其他相关细胞及中药的调控作用

肿瘤血管生成是肿瘤发生转移的关键步骤，其中EC在肿瘤微环境中受到VEGF等细胞因子的调控，通过活化、迁移和分化形成新生血管，为肿瘤提供营养并介导转移。TANs亦是肿瘤微环境中的重要组分，通过分泌趋化因子直接促进肿瘤细胞迁移和转移，其功能具有表型依赖性，β-干扰素可诱导抗肿瘤的N1表型，而TGF-β则驱动促肿瘤的N2表型形成[95]。

中药活性成分及复方可通过调控TANs的趋化迁移、极化表型及EC的增殖分化，抑制促炎因子分泌并阻断VEGF等血管生成信号轴，从而协同抑制肿瘤血管生成并重塑免疫抑制微环境。近年研究发现，分化后的肿瘤EC不仅为肿瘤提供营养支持，还可通过分泌免疫抑制因子抑制CD8+T细胞增殖，形成免疫豁免微环境[96]。这为靶向血管系统的多维度抗肿瘤治疗策略提供了理论依据。中药多糖可通过多途径调控TANs，如阻断TANs向肿瘤迁移、清除TANs群体、抑制N2-TANs极化等。Xu等[97]从香菇中提取的香菇多糖通过下调CXCR2表达抑制TANs向肿瘤归巢。Kalafati等[98]研究发现ip β-葡聚糖通过ROS依赖机制诱导N1-TANs极化，增强抗肿瘤免疫。Huang等[99]和Tsao等[100]发现黄芪多糖可同步下调IL-6、VEGF等促炎因子，调节TANs数量，提升PD-1抑制剂疗效。酵母胞壁多糖和鱼腥草水提液为主要成分的草本多糖合剂在结肠癌模型中展现出协同效应，能够降低ARG1、MMP9等促转移标志物表达[101]。在血管靶向治疗方面，羊栖菜多糖表现出浓度相关性性双重作用，1 000 mg/L高质量浓度羊栖菜多糖直接抑制EC增殖，300 mg/L低质量浓度通过调控VEGF-A/VEGFR-2信号轴阻断胃癌血管生成[102]。羟基红花黄色素A能够通过抑制MMP-3维持基底膜完整性，降低微血管密度[103]。在联合治疗方面，姜黄素与阿霉素联用可显著降低血管生成标志物CD31表达[104]。化浊解毒方联合化疗可使胃癌组织VEGF表达降低，并证实了中西医结合的多靶点优势[105]。此外，低剂量20 mg/kg吉西他滨与人参皂苷Rg3联用具有显著协同效应，使Lewis肺癌血管密度降低至单药组的1/3[106]。这些研究共同揭示了通过多靶点干预调控肿瘤血管生成和免疫微环境的创新治疗潜力。

TIME是肿瘤防治研究中一个极具研究价值的领域，TIME的细胞互作网络研究为免疫治疗提供了新视角，但其复杂的级联调控特性导致单一靶向药物易出现免疫逃逸和耐药瓶颈。以Tregs抑制效应T细胞功能、M2-TAMs通过IL-10募集MDSCs为代表的免疫抑制轴，揭示了肿瘤细胞通过多维度相互作用构建免疫屏障的机制。值得注意的是，肿瘤代谢微环境中的乳酸堆积、缺氧应激及氨基酸代谢紊乱在此过程中亦发挥关键作用，乳酸通过激活GPR81受体促进Tregs扩增，缺氧诱导的HIF-1α信号驱动M2-TAMs极化，而色氨酸代谢酶IDO介导的犬尿氨酸通路则加速效应T细胞耗竭[107-109]。在此背景下，中医药多靶点、多途径的调控特点，能够系统性重塑TIME免疫平衡（图2）。在细胞层面，可同时增强CD8+T细胞和NK细胞的细胞毒性，抑制Tregs和MDSCs的免疫抑制活性，并通过调节糖酵解关键酶LDHA表达降低乳酸生成；在分子层面，能够协同调控IFN-γ与TGF-β等细胞因子网络，靶向干预PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点共抑制通路，同时抑制HIF-1α介导的缺氧应答信号；在通路层面，可通过NF-κB、STAT3、HIF-1α等关键信号节点的交叉调控打破免疫抑制微环境，并借助调控谷氨酰胺代谢重编程改善CD8+T细胞功能。这种网络化的调控效应能有效打破TIME免疫抑制状态，重塑免疫细胞间的良性互动，增强抗肿瘤免疫反应（表1）。

值得注意的是，基于“君臣佐使”的中药复方中多种活性成分能够通过多靶点互作网络形成免疫代谢重编程效应，这种多组分协同作用可实现对效应免疫细胞耗竭、M2型TAMs极化及免疫抑制细胞募集的联合干预，同时重塑肿瘤代谢微环境的酸碱平衡与氧化还原稳态，这也正是中医药调控TIME的独特优势。中药复方形成“成分-靶点-通路-网络“的级联作用模式，借助网络药理学和空间代谢组学技术证实，其创新性体现在突破传统单靶点治疗范式，通过建立免疫抑制因子/促炎细胞因子的动态平衡，系统重塑肿瘤免疫“冷-热”微环境转化。特别是复方成分间表现出的剂量依赖性协同效应，经系统毒理学验证可在增强抗肿瘤免疫应答的同时显著降低免疫相关不良事件发生率，为开发具有免疫稳态调节功能的创新中药制剂提供了全新研究范式。

综上，这种基于系统生物学的调控策略，不仅突破了单靶点治疗的局限性，更通过重塑TIME中免疫细胞间的动态平衡，重建抗肿瘤免疫监视功能。当前研究为开发“免疫稳态重构”为导向的中医药抗肿瘤新范式提供了理论依据，其“网络药理学”特性与肿瘤免疫微环境的复杂性高度契合，展现出在联合治疗、耐药逆转等领域的独特应用前景。

4 结语与展望

随着中医药在调控TIME研究的不断深入，肿瘤防治的关注点已拓展到寻找和开发靶向TIME的治疗策略。免疫治疗在肿瘤治疗领域展现出巨大潜力，调节免疫细胞和肿瘤相关成纤维细胞的生物学功能已被证实是发挥抗肿瘤作用的重要手段，并且在临床应用中日益广泛。在中医药的整体观和辨证论治理论指导下，中药配伍和复方具有独特的优势，这些优势与靶向TIME的治疗思路高度一致。与传统肿瘤疾病的治疗手段相比，中医药具有多通路、多靶点的作用优势，能够增强机体免疫系统对肿瘤细胞识别和清除，改善TIME的免疫抑制状态，增强机体免疫功能，提高肿瘤细胞对放化疗的敏感性，减轻不良反应，降低耐药性和复发风险，在肿瘤治疗中发挥积极作用。本文梳理了TIME中T细胞、NK细胞和MDSCs等免疫细胞和CAFs防治肿瘤的内在机制，总结了其在肿瘤发生发展中的作用，以及中医药通过调节这些细胞的活性，改善TIME免疫抑制状态的作用机制，探讨了中医药在肿瘤疾病的免疫治疗中的潜在价值，为抗肿瘤药物的开发和研究提供参考。

尽管中医药在调控TIME方面显示出巨大潜力，但目前的研究仍存在一些不足之处：机制研究的深度与系统性不足，现有研究多集中于中药对单一免疫细胞亚群或信号通路的调控，对中药如何协同调节TIME中不同免疫细胞间交互作用缺乏系统解析。免疫细胞亚群分型与动态演进的关注不足，TIME具有高度异质性和动态性，但现有研究多基于群体细胞水平分析，未能结合单细胞测序技术揭示中药对特定免疫亚群的精准调控机制。临床转化证据薄弱，部分机制研究仅停留在动物模型阶段，缺乏高质量临床试验支持，导致临床应用上存在一定的局限性。药物递送与靶向性技术欠缺，尽管黄芪多糖、灵芝三萜等成分可通过调节细胞因子改善TIME，但其在肿瘤组织中的低渗透性和非特异性分布限制了疗效；未来需结合纳米载体外泌体靶向递送系统，或工程化修饰叶酸受体介导的主动靶向等方法提升中药成分在TIME中的富集度。联合治疗策略的优化不足，中医药与免疫检查点抑制剂等西医治疗方法的协同机制研究较少。针对以上问题，未来研究可聚焦以下方向：利用空间转录组、单细胞测序等技术，多层次解析中药复方对TIME中免疫细胞-基质细胞-肿瘤细胞三元交互网络的调控机制。精准临床研究设计，开展基于生物标志物的分层临床试验，如CD8+T细胞浸润程度，评估特定中药在特定肿瘤亚型中的疗效差异，验证中医药在肿瘤免疫治疗中的疗效和安全性。探索中药递送材料和技术，构建仿生纳米颗粒负载中药活性成分，靶向递送至TAMs或CAFs富集区域，增强局部免疫调节效应，在此过程中，注意加强中医药的标准化和质量控制，确保中药制剂的稳定性和一致性。探索中医药与西医治疗表观遗传药物或代谢调节剂联用的最佳治疗方案，如与DNMT抑制剂和IDO抑制剂联用通过表观-免疫-代谢三重调控重塑TIME。同时，进行多学科交叉合作，通过跨学科研究，促进中医药调控TIME的现代化研究进展，以及基础科研成果向临床实践的有效转化，开发基于中医药的新型免疫治疗策略，推动肿瘤防治的创新和发展。

综上，中医药在调控TIME方面具有广阔的应用前景，未来需以“机制精准化、临床标准化、技术智能化”为核心，通过多组学整合分析、智能药物设计和真实世界大数据验证，推动中医药从经验医学向精准免疫治疗范式转变，为肿瘤患者提供更高效、更个性化的治疗方案。

来 源：闫靖楠，宋忠阳，祁亚锋，李经纬，蒋晓丹，李娅娅，张录梅，张利英，张志明．中药调控肿瘤免疫微环境的作用及机制研究进展 [J]. 中草药, 2025, 56(17): 6477-6492.

来源：天津中草药一点号