摘要：与靶向胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等短期调节信号不同，靶向leptin可调节长期的能量稳态通路。但先前的研究表明，仅通过靶向leptin受体是无法实现减重效果的。

瘦素（leptin）是脂肪组织分泌的一种重要因子，可通过中枢神经系统的信号机制调节进食欲望，起到控制生物体能量平衡和体重的作用。

与靶向胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等短期调节信号不同，靶向leptin可调节长期的能量稳态通路。但先前的研究表明，仅通过靶向leptin受体是无法实现减重效果的。

12月4日，密歇根大学Randy J. Seeley教授与诺和诺德Lotte Bjerre Knudsen博士合作，在Science Translational Medicine发表论文。他们发现，非人灵长类动物和小鼠下丘脑背内侧区域，存在一些同时表达GLP-1受体和leptin受体的神经元。基于这一发现，他们开发了一种新型的双价GLP-1受体/leptin受体双重激动剂，该药物在leptin缺乏的肥胖小鼠模型中表现出显著的减少进食量和降低体重的效果。这项研究为共同靶向肥胖的短期和长期调节通路开辟了新的途径，为开发更有效的减肥药物提供了重要的理论依据。

首先，研究人员通过原位杂交技术发现，LEPR和GLP1R在非人灵长类动物（NHP）中的下丘脑共表达。基于这一发现，研究人员设计并合成了一种GLP-1RA/leptin双重激动剂（A/A）和一种GLP-1RA失活的类似物（I/A）。通过体外实验，研究人员评估了这两种化合物及其组成部分对GLP-1R和LepR的活性。结果显示，化合物A/A和化合物I/A都具有与GLP-1RA和leptin类似的作用。

图1. GLP-1RA/leptin双重激动剂的开发和表征

接下来，为了验证leptin成分在双重激动剂中的作用，研究人员测试了化合物A/A和化合物I/A在leptin缺乏的ob/ob小鼠中的作用。结果显示，两种化合物（A/A和I/A）都能降低ob/ob小鼠的体重和食物摄入量，但化合物A/A效果更佳。这表明leptin成分在双重激动剂的作用中发挥了重要作用。

图2. 化合物在leptin敏感模型（ob/ob）中leptin成分的功效

然后，研究人员进一步探究了 GLP-1RA 成分的作用，测试了化合物A/A在leptin不敏感的db/db小鼠中的作用。结果显示，化合物A/A对db/db小鼠的体重和食物摄入量的影响较小，这表明leptin的作用受到了限制。然而，在db/db小鼠中，化合物A/A仍然能降低食物摄入量和体重，这表明GLP-1RA成分也发挥了重要作用。

图3. 化合物在leptin不敏感模型（db/db）中的功效

最后，为了进一步验证LeprGlp1r神经元在双重激动剂作用中的重要性，研究人员进行了两项实验：一方面，他们敲除了Glp1r表达神经元中Lepr（LeprGlp1rKO小鼠），结果发现双重激动剂对食物摄入的抑制作用消失了；另一方面，他们重新激活了Lepr神经元中的Glp1r表达（Glp1rLeprRe小鼠），结果发现双重激动剂能够有效地抑制食物摄入和体重。 这些结果表明，LeprGlp1r神经元是GLP-1R/LepR双重激动剂的有效靶点，能够有效地减少食物摄入并减低体重。

图4. Glp1r表达的重新激活足以通过双重激动剂驱动食物摄入量降低，并增加累积体重减轻

总的来说，这项研究证实了LepRGlp1r神经元在灵长类动物中的存在，并开发了一种具有良好体内活性的GLP-1R/LepR双重激动剂，证明了LepRGlp1r神经元在介导双重激动剂对食物摄入和体重减轻的作用方面发挥着重要作用，为开发治疗肥胖症的新型药物提供了新的思路。

参考资料：

Joseph Polex-Wolf et al. Glp1r-Lepr coexpressing neurons modulate the suppression of food intake and body weight by a GLP-1/leptin dual agonist. Science Translational Medicine（2024）

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来源：老王的科学课堂