摘要：脑胶质瘤是严重危害人类健康的恶性肿瘤。在抗击脑胶质瘤的过程中，科学家发现了一种精准调控基因表达的工具——小干扰RNA（siRNA）。然而，要让siRNA顺利抵达“战场”，却是一场充满挑战的“征途”。

脑胶质瘤是严重危害人类健康的恶性肿瘤。在抗击脑胶质瘤的过程中，科学家发现了一种精准调控基因表达的工具——小干扰RNA（siRNA）。然而，要让siRNA顺利抵达“战场”，却是一场充满挑战的“征途”。

近期，中国科学院生物物理研究所研究员范克龙和阎锡蕴团队，提出了铁蛋白靶向递送siRNA治疗脑胶质瘤的新策略。

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基因治疗挑战重重

siRNA能抑制特定致癌基因表达，展现出较好的抗肿瘤潜力，然而其在临床应用面临多重障碍。

进入体内后，siRNA因其微小尺寸极易被肾脏这一高效“清道夫”迅速清除。并且因为其缺乏靶向性，如“无头苍蝇”般四处游荡，难以抵达肿瘤部位。

同时，siRNA作为带负电的亲水性分子，难以穿透细胞膜，即便侥幸进入细胞，大部分仍逃不过溶酶体这一“回收站”的无情降解。

因此，在脑胶质瘤的治疗中，最为严峻的障碍莫过于血脑屏障，这道生物屏障让许多传统递送系统在此“折戟沉沙”。开发既能跨越血脑屏障又能特异性靶向肿瘤的siRNA递送载体，成为攻克脑胶质瘤的关键突破口。

过去十余年，研究团队系统性研究揭示了，人源重链铁蛋白（HFn）具有特异性识别肿瘤和跨越血脑屏障的特性，经过攻关，这次他们又有了新发现。

▲siRNA铁蛋白载体的设计、筛选及其在脑胶质瘤治疗中的应用

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天然的“智能运输队”

在寻找理想的siRNA递送载体时，研究团队将目光投向了一种天然存在的纳米笼——铁蛋白。

人源重链铁蛋白（HFn）凭借两项“绝技”，既能识别肿瘤标志物，又能跨越血脑屏障，成为siRNA递送的理想候选者。

然而，要让这位天然“运输队”成功运送siRNA，必须突破溶酶体逃逸这一关键瓶颈。为了解决这一难题，研究团队设计了一系列铁蛋白突变体。

首先，对铁蛋白进行“内装修”，通过引入正电突变，使带负电的siRNA能够与其结合。随后，对蛋白的关键组装界面进行设计，使其能在弱酸环境中重新释放siRNA。

▲铁蛋白突变体的设计

研究团队筛选出一款新型递送载体——tHFn(+)。这一载体进入细胞后，能够在内体的弱酸环境中解聚释放siRNA，同时暴露出内部正电荷，促使溶酶体逃逸，推动siRNA逃离溶酶体进入细胞质发挥作用。

▲tHFn(+)实现溶酶体逃逸

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“精准打击”脑胶质瘤

亿万年的进化赋予生物大分子独特的结构与功能，它们蕴藏着破解医学难题的密码。从天然铁蛋白到智能递送系统，该研究生动诠释了生物纳米技术的巧思。

研究发现，在细胞层面，tHFn(+)载体能够高效递送siRNA，精准敲低目标基因的表达。更令人振奋的是，体内外研究均证实tHFn(+)具备穿越血脑屏障的能力，并能特异性靶向脑胶质瘤。在小鼠模型中，由于该载体成功递送，促使肿瘤生长获得显著抑制。

▲tHFn(+)载体递送siTERT抑制小鼠脑胶质瘤生长

该研究设计的铁蛋白载体，在递送针对不同靶点的siRNA分子时展现出优异的广泛适用性，为RNA干扰疗法在肿瘤、遗传病等疾病中的应用提供了全新策略和平台。未来，这一技术或将成为攻克多种疾病的“万能钥匙”，为精准医疗开辟新路径。

参考文章：

责任编辑：宋同舟

来源：健康幸福加油