前献解泌第43期 | 张开颜教授与您共同探讨ENRT治疗寡复发前列腺癌的长期结果

摘要：本期与我们用声音见面的是厦门大学附属第一医院张开颜教授，他将与大家一同分享一项近期发表于《European Urology》杂志（影响因子：25.3）的有关寡复发性前列腺癌在高剂量选择性挽救性放疗和内分泌治疗后长期生存与复发模式的研究。

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑，这里是聚焦前列腺癌的《菲长视野 · 前献解泌》专栏。

本期与我们用声音见面的是厦门大学附属第一医院张开颜教授，他将与大家一同分享一项近期发表于《European Urology》杂志（影响因子：25.3）的有关寡复发性前列腺癌在高剂量选择性挽救性放疗和内分泌治疗后长期生存与复发模式的研究。

研究背景

盆腔淋巴结（pelvic lymph node，PLN）复发在前列腺癌中较为常见，如果复发仅限于有限数量的部位（＜6个）则将之定义为寡复发前列腺癌。目前，局部挽救性治疗在前列腺癌中的作用仍存在争议。雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）是转移性前列腺癌治疗的主要治疗方式，额外的挽救性淋巴结靶向治疗或许可以为局部淋巴结复发的前列腺癌患者带来更长的完全缓解期。选择性淋巴结放疗（elective nodal radiotherapy，ENRT）是一种具有吸引力的治疗方式。研究者此前开展的一项开放标签、前瞻性、II期OLIGOPELVIS试验，评估了6个月ADT联合ENRT的疗效，2年结果呈阳性。本次研究者报告了该试验的5年结果与疾病复发情况[1]。

研究方法

OLIGOPELVIS试验中，患者接受6个月ADT治疗联合调强放疗（盆腔放疗剂量54 Gy；寡复发PLN放疗剂量66 Gy）。对于既往未接受过放疗的患者，进行前列腺床放疗（66 Gy，每次分割剂量2.2 Gy）；如果存在局部复发，则调整放疗剂量至72 Gy（每次分割剂量2 Gy）。患者入组标准包括：氟胆碱正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）检测的PLN在1-5个；主动脉分叉上方无PET阳性淋巴结；既往接受过ADT治疗的患者需要6个月的洗脱期且入组前睾酮必须＞6 nmol/l。本次报告的结果为该研究的5年生存结果。疾病进展定义为连续2次前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平高于入组水平和/或实体肿瘤临床疗效评价标准（Response Evaluation Criteria In Solid Tumours，RECIST）1.1版定义的临床进展和/或任意原因所致死亡。

研究结果

2014年8月至2016年7月期间，研究共纳入了15个医学中心的67例患者。患者被分为2组：组1纳入的为37例根治性治疗（根治性前列腺切除术或根治性放疗）后首次生化复发的患者；组2为前列腺床放疗后二次生化复发的患者。患者基线特征详见表1。

表1 两组患者的基线特征

幸存者的中位随访时间为6.1年（95%置信区间[confidence interval，CI] 5.9-6.3），5年无进展生存（progression free survival，PFS）率为39%（95%CI 29%-52%），中位PFS为3.8年（2.8-5.1）。5年时，患者的无生化复发生存（biochemical relapse-free survival，BRFS）率为31%（95%CI 22%-45%），中位BRFS为2.2年（95%CI 1.8-3.5）。此外，5年时，无二线治疗生存（second-line treatment-free survival，STFS）率为43%（95%CI 33%-57%）；未重新开始ADT治疗（ADT restart-free survival，ARFS）率为64%（95%CI 53%-77%）；无事件生存（event-free survival，EFS）率为49%（95%CI 38%-62%）；无远处转移（metastasis-free survival，MFS）率为59%（95%CI 48%-72%）。中位STFS和ARFS尚未达到，中位EFS为4.5年（95%CI 3.8-不适用），中位MFS为6.6年（95%CI 4.5-不适用）。5年OS率为92%（95%CI 86%-99%）。

图1 每一例患者的治疗情况

此外，该治疗方案整体安全性良好。在未出现疾病进展的患者中，3年、4年和5年时，2级以上泌尿系统毒性反应发生率分别为15%、9%和4%；而2级以上胃肠道毒性反应发生率分别为2%、3%和4%。亚组分析结果显示，没有预后因素可用于预测疾病进展或生化完全缓解，但与组1患者相比，组2患者的PFS明显更差（危险比[hazard ratio，HR]=2.12，95%CI 1.17-3.86）。而对于组2患者而言，既往ADT治疗史以及距初次诊断时间均与PFS结果无关。

总体而言，共45例患者出现疾病进展，其中7例仅出现PSA进展，38例出现复发。38例复发患者中，50%的患者为M1a期，32%为M1b期，29%为N1期，18%为局部，11%为M1c。骨转移是组2患者中最常见的转移，骨转移患者具有更长的前列腺癌病史且既往接受ADT治疗的比例更高。组1和组2中N1期淋巴结复发患者的中位放疗剂量无显著差异（47.5 Gy vs 21Gy，p=0.96）；在所有N1期复发的患者中，高剂量（≥50 Gy）占39%；28%为低剂量（＜50 Gy）且位于放射治疗肿瘤学组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）靶区模板内；33%为低剂量（＜50 Gy）且位于RTOG模板外。

研究结论

本次更新的长期随访数据显示，在治疗5年后，约三分之一的患者仍处于完全缓解状态。因此，高剂量挽救性ENRT联合6个月ADT似乎可以延长寡复发前列腺癌的肿瘤控制，且毒性有限。但同时，本研究也存在一定的局限性，例如没有随机对照、使用胆碱而非前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）进行PET成像、ADT治疗持续时间较短、缺少ADT强化治疗方案、研究样本少等等，这些因素也将在后续的一系列III期试验中进行进一步分析。

专家有话说

目前，在寡复发性前列腺癌的诊疗方面，有多种治疗手段处于研究探索中，但尚未形成高度统一、成熟的治疗方案。氟胆碱PET等技术在PLN复发检测方面发挥重要作用，但不同地区、不同医院检测设备和技术方面的差异可能会影响检测结果。在寡复发性前列腺癌的治疗方面，尤其是是否需要在ADT的基础上联合局部挽救性放疗或其他局部治疗手段，仍存在争议，还需要开展更多的临床研究进行探索。本研究结果提示我们，ADT+ENRT或许是寡复发前列腺癌的一种有效且安全的治疗选择，对于可耐受的患者，该联合方案可以为他们带来更长的生存和更好的生活质量。同时，研究发现不同亚组患者的PFS存在差异，提示我们无论是在临床研究还是临床实践中，需要综合考虑临床病理、分子生物学等指标，为患者制定个体化的治疗策略。此外，本研究也存在一定的局限性，我们在参考临床研究结果时需保持谨慎的态度，持续探索并优化寡转移前列腺癌患者的治疗策略，全面提高寡转移前列腺癌的诊疗水平。

近年来，我国前列腺癌的发病率逐年增长，已成为我国男性最常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤。在临床实践中，多数患者发现时即为晚期或转移性前列腺癌，预后较差。以促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）为代表的ADT是此类患者的主要治疗手段。其中，曲普瑞林同时具备1月、3月和6月三种不同的剂型，为中国前列腺癌患者带来了丰富、灵活的治疗选择。

研究表明，曲普瑞林6月剂型可以持续降低血清PSA水平并维持睾酮去势水平。一项开放标签、非比较、多中心，III期注册试验，纳入了120例晚期前列腺癌患者，在24周间隔内连续两次肌内注射曲普瑞林6月剂型。基线时测量睾酮水平，然后每4周复查一次。结果显示，患者接受曲普瑞林6月剂型治疗29天时，97.5%的患者睾酮可达到去势水平（睾酮≤50 ng/dl），且在第2-12个月治疗期间93.0%的患者可维持去势状态。同时，在患者接受曲普瑞林6月剂型治疗第1天、第12、24、36和48周时检测PSA，结果显示，在第6个月和治疗结束时，患者中位PSA相对于基线时分别降低97%和96%[2]。同时，曲普瑞林6月剂型因其在改善患者治疗便利性方面的优势更受患者青睐。欧洲一项对402例接受GnRH激动剂治疗的前列腺癌患者调查结果显示，大多数（60%）患者青睐注射间隔更长的6月剂型，因为6月剂型给药更灵活，可以进一步减少注射次数，改善治疗结果和生活质量，有利于提高患者治疗、随访的依从性[3]。

综上，曲普瑞林6月剂型不仅可以长效、持续降低前列腺癌患者的睾酮和PSA水平，还可以进一步减轻患者诊疗负担，提高患者治疗依从性，为临床医生和患者带来了更为便捷的治疗选择，将切实提高我国前列腺癌患者全程管理水平。

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