摘要：甲状腺激素可拮抗胰岛素的作用，对机体的糖脂代谢具有多效性，多项研究证实2型糖尿病患者发生甲状腺疾病的风险增高，反过来，甲状腺疾病更易促发或合并2型糖尿病。
2型糖尿病与甲状腺疾病是两大常见的内分泌代谢系统疾病，患病率均随年龄的增加而增高，这两类疾病之间存在着相互联系，是目前研究的热点。
甲状腺激素可拮抗胰岛素的作用，对机体的糖脂代谢具有多效性，多项研究证实2型糖尿病患者发生甲状腺疾病的风险增高，反过来，甲状腺疾病更易促发或合并2型糖尿病。
老年人群内分泌代谢系统会发生相应变化，疾病表现常不典型，老年2型糖尿病患者合并甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退较为多见，这往往意味着血糖更难控制，易出现并发症，影响生存质量。
临床上应注重老年2型糖尿病患者甲状腺疾病的筛查，在降糖治疗的同时，注重甲状腺疾病的改善。
2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）与甲状腺疾病是人体内分泌代谢系统的两大常见疾病，发病率均可随着年龄增长而逐年增加。
老年T2DM患者合并症众多，血糖控制难度颇大，甲状腺功能主要调控机体能量平衡与代谢，其亢进或减退都会增强肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗，削减肌细胞葡萄糖转运。
老年T2DM患者存在异质性，包括新诊断的T2DM和中年诊断的病程较长的T2DM，具有不同的临床特点，糖尿病相关的大血管并发症如急性心肌梗死、中风和终末期肾病仍是老年T2DM患者最常见的并发症。
糖耐量减低与衰老有关，餐后血糖增高是老年T2DM的主要特征，口服葡萄糖耐量测试可检测更多尚未诊断为糖尿病的老年人，避免漏诊，与年龄相关的胰岛素抵抗与身体组成和活动不足的变化等因素有关。
老年T2DM存在多种合并症，低血糖发生率高，而与此同时， 未治疗或未能良好控制的高血糖也增加了老年T2DM的远期死亡率。
老龄可影响甲状腺生理，可引起促甲状腺素（thyrotropin, TSH）、三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine, T3）和甲状腺氨酸（thyroxine, T4）的分泌减少。然而，外周T4降解的减少可能解释健康老年人T4仍处于正常范围，而血T3则表现出年龄特异性的降低。
甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）和甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）阳性率多随年龄增加，女性尤甚。
多数研究发现老年人TSH呈升高趋势，可能与老年人TSH活性降低，垂体敏感性改变以及游离T4（FT4）和TSH之间改变的负反馈机制相关，另外，甲状腺稳态的改变可能反映对其他非甲状腺疾病的合并症的适应性。
甲状腺功能异常好发于老年人，症状常不典型，甲状腺功能减退（甲减）在大于 65岁老年人中患病率高达6%，女性高于男性，老年甲状腺功能亢进（甲亢）和亚临床甲亢的患病率分别为0.7~2%和3~8%，女性多发。
老年甲亢多与结节性甲状腺肿有关，亚临床甲亢易发展至甲亢，心血管和骨骼并发症风险更高，多见于服用甲状腺素过量或Grave’s病或自主功能性甲状腺结节患者。部分研究认为老年人增高的TSH具有一定的保护性，然而这一观点仍存争议。
国内外研究发现T2DM患者甲状腺功能异常的患病率明显高于非T2DM人群， 尤其是TPO-Ab阳性的患者。女性、糖尿病病程、中心性肥胖、糖尿病肾病、增高的HbA1c、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、TPO-Ab阳性是T2DM患者发生甲状腺功能异常的危险因素。
甲状腺功能异常的存在也可妨碍代谢水平的控制。T2DM 患者TPO-Ab阳性的增多可能与维生素D的水平减低有关，而缺乏维生素D可能是 T2DM与自身免疫性甲状腺炎相关的原因之一，另外还包括T2DM患者β细胞的免疫性破坏（虽然可能并非T2DM患者自身免疫性甲状腺炎增多的主要原因）。
T2DM患者从亚临床甲减发展为甲减的风险增加，尤其是女性，而这一过程可使T2DM患者血糖更难以控制。另外，研究发现T2DM患者TSH水平、甲状腺体积和甲状腺结节的比例均高于非糖尿病和糖尿病前期患者，胰岛素抵抗和HOMA-IR是甲状腺体积和甲状腺结节大小的相关因素。
分析相关机制包括：①糖尿病患者的TSH夜间分泌高峰变钝或消失，而且下丘脑TSH对促甲状腺素释放激素（TRH）的反应受损，因此易发生甲减。
②控制欠佳的糖尿病患者T3水平和FT3/FT4比例降低，血糖改善后可恢复正常，这是因为由高血糖引起的肝脏甲状腺素5’脱碘酶活性和浓度可逆性降低，导致外周T4向T3的转化受损。
③T3下降还可增加T2DM患者体内的促炎因子活性。T2DM患者rT3 水平与增加的炎症反应呈正相关。
CRP、IL-6等炎症因子水平增高可能导致下丘脑 -垂体-甲状腺轴功能障碍，抑制甲状腺结合蛋白和甲状腺球蛋白的合成及分泌，妨碍甲状腺素的合成。
随着T2DM病程进展，机体高血糖状态得不到控制，致使炎症因子持续对甲状腺功能和结构的损害，使甲状腺功能逐渐衰减。
④胰岛素样生长因子 -1（IGF-1）是一些细胞类型的主要生长和分化因子，IGF-1和IGF-1R表达于甲状腺滤泡细胞和C细胞，对甲状腺细胞的调控和增殖发挥重要作用。高胰岛素水平使胰岛素与IGF结合蛋白的结合增多，而引起游离IGF-1水平增高。
⑤高胰岛素血症可通过刺激胰岛素受体或胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）过度激活MAPK信号通路发挥促分裂增殖效应，且这一过程并不依赖TSH，甲状腺细胞的TSH受体和 IGF-1R对甲状腺功能的调节存在相互影响。
甲状腺素主要起调节能量平衡和代谢的作用，是胰岛素的拮抗剂，对胰岛功能和糖脂代谢具有多重调节作用，甲亢或甲减均可引起胰岛素抵抗。过量的甲状腺素可使糖代谢恶化，引起葡萄糖耐受不良或糖尿病，当合并胰岛素缺乏时，还有增加糖尿病酮症的风险。
甲亢患者的葡萄糖耐受不良主要与肝胰岛素抵抗和胰岛素降解增加有关。β细胞凋亡增加可能是导致甲亢患者葡萄糖耐量下降的主要原因之一， 甲亢或亚临床甲亢患者的糖原异生增加，外周葡萄糖转运、组织利用率及葡萄糖氧化速度增加。
周围胰岛素抵抗还与甲亢诱发的促炎介质（IL-1、TNF-α和几种脂肪因子）有关。
甲减和亚临床甲减患者空腹和葡萄糖后胰岛素抵抗，表现为胃肠道糖吸收受损， 糖消化延迟，肝糖输出减少或正常，肝及肌肉糖原异生和分解减少，胰岛素清除率下降。甲状腺功能正常的人群血浆TSH水平与血糖增高和胰岛素抵抗呈正相关。
研究表明血浆TSH每升高1mU/L，T2DM的风险显著增加，TSH与HbA1c的变化相关 。研究发现TSH和甲状腺素的改变（即使是在正常范围）是罹患T2DM 的附加风险。
研究发现TSH升高与FT4降低与糖尿病和从糖尿病前期进展至糖尿病的风险增加相关，相反，稍高于正常的甲状腺功能是T2DM发展或进展为T2DM的保护因素。
TSH对糖代谢的影响包括：①促进肝糖生成，在肝糖代谢中发挥重要作用。TSH可增加小鼠肝脏内葡萄糖6-磷酸和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK）基因表达。②减少β细胞对胰岛素的分泌和合成。
③刺激机体脂肪组织分泌瘦素。瘦素是下丘脑-垂体-甲状腺 （HPT）轴的重要神经内分泌调节因子，受TRH基因表达调控，对胰岛素的合成和分泌具有负性调节作用。瘦素还可通过JAK2/STAT3通路影响HPT轴，从而促进TSH 的合成。
相较于甲状腺功能正常的T2DM患者，糖尿病并发症更易出现于合并亚临床甲减的患者，这些并发症包括糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病外周神经病变和外周动脉病变（OR 1.74）。
亚临床甲减患者的心输出量、肾流量、肾小球滤过作用和血管阻力增加，这些变化可能解释了糖尿病肾病患病率更高的原因。
甲状腺激素对视网膜的发育很重要，甲状腺功能低下的大鼠视网膜较小且薄。甲减患者血脂异常发生率更高，内膜中层厚度增加，且与血管僵硬、内皮功能障碍和高凝状态有关。这些都可能导致T2DM合并亚临床甲减患者的外周血管并发症增多。
二甲双胍是目前T2DM患者的一线口服降糖药物，可改善胰岛素敏感性，安全性较高。近年来学者发现该药还具有抑制甲减或亚临床甲减患者TSH及甲状腺结节生长的作用。
然而，二甲双胍并不改变FT4和FT3水平，因此它对TSH的抑制作用独立于循环中的甲状腺素，停服二甲双胍可逆转此效应。
分析其作用机制可能是：①二甲双胍可穿透血脑屏障在垂体中达到高浓度，改变甲状腺素受体的亲和力、甲状腺素结合、 甲状腺素的生物利用度和代谢。
②二甲双胍可激活外周腺苷5’-单磷酸激活激酶 （AMPK）和Sirtuin-1（SIRT1）抑制肝糖异生，这些作用可通过抑制中枢AMPK抵消下丘脑T3对TSH分泌的效应。
③二甲双胍可在下丘脑-垂体水平提高Ⅱ型脱碘酶（D2）的活性，D2可催化T4到活性T3的转变，从而在垂体水平增强D2活性为甲减患者提供更多的T3。
另有研究表明二甲双胍可影响甲状腺的形态，二甲双胍在甲状腺癌细胞系中具有抗有丝分裂和促凋亡作用，可抑制甲状腺癌细胞中胰岛素诱导的生长刺激。
此外，二甲双胍还可通过下调mTOR途径抑制甲状腺癌细胞的生长。因此，二甲双胍作为糖尿病患者的治疗药物还具有对甲减或/和甲状腺结节的潜在治疗作用。
老年人群是2型糖尿病和甲状腺疾病的患病主体，而这两类疾病之间可相互影响，更易于在老年人群中合并出现，胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足是2型糖尿病的发病基础，同时又可影响甲状腺素和促甲状腺素的合成与分泌。
而甲状腺素对胰岛素具有拮抗作用，通过多种组织调控机体的血脂代谢，因此具有多效性，无论是甲亢或甲减，均可导致胰岛素抵抗，从而诱发2型糖尿病。
结合老年人群内分泌代谢系统的生理性特点，老年2型糖尿病患者更易合并甲减或亚临床甲减，且糖尿病肾病、外周血管病变等并发症增多，因此在注重降糖的同时，也应及时筛查甲状腺功能和相关并发症，尽早采取相应治疗措施提高患者的生存质量。
来源：Mr刘聊健康