摘要：11月24日上午，第三届博鳌国际药械真实世界研究大会主题活动之一——“真实世界研究与生物统计”主题活动在博鳌亚洲论坛国际会议中心举办。多位来自国内外政、产、学、研方面的专家汇聚于此，共同探讨生物统计学应用于真实世界研究的前沿探索和最新进展。

转自：中国医药报

□ 本报记者 李易真

11月24日上午，第三届博鳌国际药械真实世界研究大会主题活动之一——“真实世界研究与生物统计”主题活动在博鳌亚洲论坛国际会议中心举办。多位来自国内外政、产、学、研方面的专家汇聚于此，共同探讨生物统计学应用于真实世界研究的前沿探索和最新进展。

“生物统计学在真实世界研究中扮演了至关重要的角色。良好的真实世界数据质量是开展真实世界研究的基础，在探索临床研究新方法和推进监管科学创新方面有着广阔的研究前景。”主题活动中，海南乐城真实世界研究院执行院长陈平雁表示。

从源头提升数据质量

近年来，利用真实世界证据支持药物监管决策越来越受到监管机构的重视。然而，开展真实世界研究面临的关键问题在于，真实世界数据质量能否有效支持监管决策所需要的临床证据。

“如果说真实世界研究为我国药品监管提供了一条新路径，那么真实世界数据的质量建设则起到了‘铺路石’的作用。”陈平雁认为，高质量的真实世界数据是产生真实世界证据的前提条件。

“真实世界数据来源广泛，其中疾病登记数据质量相对较好，对于评价药物的有效性、安全性具有较好的适用性，是真实世界数据的重要来源。”国家药监局药品审评中心统计与临床药理学部审评员赵骏在主题活动上介绍，利用疾病登记系统是真实世界证据支持药物全生命周期管理的可行路径，受到了监管机构的关注。

赵骏结合今年11月出台的《基于疾病登记的真实世界数据应用指导原则（试行）》，对疾病登记数据的应用场景、疾病登记系统的构建过程、疾病登记数据库的融合与扩展、沟通交流中的常见问题等内容进行了具体讲解。赵骏强调，要以前瞻和发展的眼光设计疾病登记系统，建设允许从不同源头获取数据的数据标准和软件，使其产生的真实世界数据能为产品上市前、上市后监管决策以及循证医学提供高质量证据。

主题活动上，医药企业代表在提升真实世界数据来源、质量方面分享了实践经验。

拜耳真实世界证据卓越中心一体化证据生成研究部总监Khaled Youssry以构建血栓形成定义库为例，就拜耳集团如何搭建一个达到监管级别的真实世界数据库作了主旨演讲。“建立监管级别的血栓形成定义库，有利于提高真实世界研究的可重复性、适用性和可接受性。”Khaled Youssry表示。

默沙东研发（中国）流行病学部副总监朱江辉介绍了应用于疫苗上市后保护效果评价的检测阴性研究设计（TND）。TND是一种病例对照研究设计，由于研究的病例组和对照组来自同一源人群，从数据来源上最大程度减少了传统病例对照设计中因就医行为不同引入的选择偏倚。“目前，TND已被广泛应用于疫苗上市后的效果评价。作为一种简便、高效的研究方法，TND有望产生更多监管级别的临床证据。”朱江辉认为TND具有广阔的应用前景。

在分析环节减少偏倚

真实世界研究源于高质量的真实世界数据和科学的研究设计。相较于随机对照试验（RCT），真实世界研究作为一种观察性研究，主要分析方法是因果推断，在此过程中要特别注意对混杂因素的控制。

复旦大学公共卫生学院生物统计学教研室主任秦国友和圣方（上海）医药研发董事长兼首席科学官陈杰在主旨演讲中，均对因果推断环节介绍了新的研究框架。

为有效解决多中心研究中的异质性问题，秦国友开创性提出了基于倾向性评分的多中心研究因果推断，不仅针对中心间协变量发布和处理分配机制的潜在异质性提出了多中心研究中基于经验似然加权的方法，还进一步针对中心间处理效应的潜在异质性提出了部分异质的加权融合学习方法，由此得出更为精准可靠的真实世界证据。

陈杰则提出了基于目标学习框架的真实世界研究。目标学习框架从科学研究需要回答的问题开始，到定义观测数据的分布、统计估计目标和因果估计目标的定义、因果估计目标的可识别性、因果差异、敏感性分析等形成了一套系统化流程。“目标学习框架是一种简洁、透明、完整、有效的统计分析方法，该框架为实现精准医疗决策提供系统性方法。”陈杰介绍道。

诺华生物统计部门早期开发和免疫组负责人程轶结合两个实际案例展示了目标学习框架的实际应用，并以此讨论了真实世界证据支持药物注册上市的统计学考量。

为有效控制混杂因素，英国利物浦热带医学学院生物统计学教授、生物统计室主任王多劳提出，在统计分析时通过逆概率加权（IPTW）调整胜率比（winratio），以此控制混杂因素对实验结果的影响，从而提升真实世界数据的质量，确保临床试验的可靠性和有效性。

“多位专家系统地梳理了真实世界研究从概念到实践各环节可能存在妥协、引入不确定性的研究设计考量，说明了在真实世界研究中，各方对真实世界数据的质量级别要求在不断提高。”作为主题活动的主持人之一，海南乐城真实世界研究院副秘书长吴莹欣喜地说。

来源：新浪财经