摘要：一、FLAURA：奥希替尼成史上首个一线治疗有显著OS获益的EGFR-TKI。FLAURA研究是一项随机双盲III期临床研究，纳入556例既往未接受过任何治疗的EGFR敏感突变（19外显子缺失突变或21外显子L858R突变）阳性晚期NSCLC患者，按1:1随机
EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗策略的革新
一、FLAURA：奥希替尼成史上首个一线治疗有显著OS获益的EGFR-TKI。FLAURA研究是一项随机双盲III期临床研究，纳入556例既往未接受过任何治疗的EGFR敏感突变（19外显子缺失突变或21外显子L858R突变）阳性晚期NSCLC患者，按1:1随机接受奥希替尼或标准EGFR-TKI治疗（吉非替尼或厄洛替尼），主要研究终点是PFS，次要研究终点包括OS、ORR、DOR、DCR、缓解深度和安全性等。
FLAURA2：奥希替尼+化疗 vs 奥希替尼
奥希替尼是一款具有CNS活性的三代EGFR-TKI，基于FLAURA研究中证实的PFS和OS获益，奥希替尼也是EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的一线优选治疗方案；II期OPAL研究提示，奥希替尼联合铂和培美曲塞一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的ORR可达90.9%，中位PFS可达31.0个月；
这是一项三期随机对照临床研究，旨在评估奥希替尼联合培美曲塞和顺铂或卡铂相比奥希替尼单药治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的有效性和安全性，主要研究终点是研究者基于RECIST v1.1评估的PFS，敏感性分析包括BICR基于RECIST v1.1评估的PFS，次要研究终点包括OS、ORR、DOR、DCR、HRQoL，安全性和PFS2；
FLAURA2 vs FLAURA：基线合并CNS转移的患者超过40%，整体而言，FLAURA2目标“疾病负荷较重”的患者群。
FLAURA2研究证实：奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的统计学差异且有显著的临床意义，研究者评估的中位PFS延长了8.8个月，BICR评估的PFS延长了9.5个月。
来自FLAURA2的提示-1：L858R突变患者，可优选。对于预后不佳的L858R突变患者，奥希替尼联合化疗或是优选治疗方案。
二、ACHIEVE 单臂II期 研究：高剂量阿美替尼，CNS CR=33%
思考：以 3G EGFR-TKI 为治疗基石的联合治疗策略，是否会比单纯提高剂量更有效？
三、机制上，脑转移会破坏血脑屏障（ Brain-Blood Barrier，BBB）并形成血肿瘤屏障（Brain-Tumor Barrier，BTB）。这是一项基础研究，主要观察脑转移瘤对血脑屏障（BBB）和血肿瘤屏障（BTB）的影响，此外还会使用液相色谱-串联质谱技术观察三种不同化疗药物在正常脑组织、脑转移瘤和皮下肿瘤中的分布。
奥希替尼联合化疗的CR率可高达 59%（cFAS）或 48%（cEFR）；联合治疗组相比单药治疗组，有更高的CNS ORR，尤其是CNS CR，还有更好的CNS应答持续时间的改善。
来自FLAURA2的提示-2：基线合并CNS转移患者，可优选。对于预后不佳的基线合并CNS转移的患者，奥希替尼联合化疗亦或是优选治疗方案。
四、MARIPOSA：埃万妥单抗+拉泽替尼 vs 奥希替尼
这是一项三期随机对照临床研究，旨在评估埃万妥单抗联合拉泽替尼相比奥希替尼单药和拉泽替尼单药一线治疗局部晚期或转移性EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的有效性和安全性；主要研究终点是BICR基于RECIST v1.1评估的PFS（埃万妥单抗联合拉泽替尼 vs 奥希替尼），次要研究终点包括OS、ORR、DoR、PFS2、安全性等；
MARIPOSA研究两组基线特征均衡可比（基线特征对比，MARIPOSA VS FLAURA：亚裔 58% vs 64%，PS 1分 67% vs 62%，19Del 60% vs 61%，CNS转移患者 41% vs 42%，MARIPOSA研究与FLAURA2研究的基线特征相似）。
MARIPOSA研究1达到主要研究终点，埃万妥单抗联合拉泽替尼相比奥希替尼有显著的PFS获益。疾病进展或死亡风险降低30%，中位PFS延长7.1个月。MARIPOSA研究提示：埃万妥单抗+拉泽替尼治疗基线合并或未合并CNS转移的患者，均有PFS获益趋势。
万妥单抗+拉泽替尼：VTE（静脉血栓）发生率较高，主要为肺栓塞和深静脉血栓，大部分VTE在1-2级；第一次VTE发生时，大部分患者没有接受抗凝治疗，大部分事件发生在最初的4个月内；目前推荐患者在埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗的最初4个月内接受“预防性抗凝治疗”。
五、奥希替尼诱导+SABR巩固+奥希替尼维持：一线治疗
这是一项多中心单臂II期研究者发起（IIT）的临床研究，共纳入43例既往未接受过任何系统性治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者；研究不限制转移病灶的数量、位置和大小；研究允许寡进展（oligo-progressive disease）患者接受后续SABR治疗；奥希替尼治疗需要延续到患者出现系统性进展或不可耐受毒性为止（既往无ILD病史，ECOG评分≤2分）；主要研究终点：PFS；次要研究终点：OS、奥希替尼的治疗持续时间（duration on Osimertinib）、以及安全性。
奥希替尼+SABR+奥希替尼 一线治疗：mPFS=32.3个月，mOS=45个月，与奥希替尼单药治疗相比，在数值上更长；仅很小比例患者出现≥3级毒性，提示使用SABR联合奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者是可行且可耐受的，
六、奥希替尼+VEGFR：一线治疗 EGFR突变阳性NSCLC。
OSIRAM1 是一项II期随机对照临床研究（n=122，1:1随机），旨在评估奥希替尼单药和奥希替尼联合雷莫卢单抗（10mg/kg，Q2W）一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期非鳞状NSCLC患者的有效性和安全性，主要研究终点是BICR评估的PFS，次要研究终点包括：研究和评估的PFS、ORR、DCR、OS和安全性。
RAMOSE2 是一项II期随机对照临床研究（n=161，2:1随机），旨在评估奥希替尼联合雷莫卢单抗（10mg/kg，Q3W）和奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的有效性和安全性，主要研究终点是研究者基于RECIST v1.1评估的PFS，次要研究终点包括：ORR、DCR、OS和安全性。
两个研究的患者基线特征均衡可比，但两个研究的部分基线特征有差异。OSIRAM研究 vs RAMOSE研究，奥希替尼+雷莫卢单抗组：男性 41% vs 29%，19del 61% vs 69%。
两项类似的研究得出完全不一样的结果，提示奥希替尼联合雷莫卢单抗的有效性还有待进一步验证；但无论奥希替尼单药 还是 奥希替尼联合雷莫卢单抗，一线治疗均有长期疗效。
注意：OSIRAM研究提示：联合治疗组中，血小板和中性细胞计数降低的发生率较高，并导致雷莫卢单抗治疗中断；RAMOSE研究提示：联合治疗组的≥3级AE发生率较高（54% vs 41%），治疗中断的发生率也较高。
七、阿美替尼+VEGFR：阿美替尼+阿帕替尼 vs 阿美替尼
目前EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案是三代EGFR-TKI的单药治疗，但也有其局限性，EGFR-TKI联合小分子抗血管生成治疗或有协同作用并可潜在的改善治疗结局；
ATTENTION研究是一项随机对照临床研究，旨在评估阿美替尼联合阿帕替尼（一种VEGFR-TKI）相比阿美替尼单药一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的有效性和安全性；
主要研究终点是PFS，次要研究终点包括OS、ORR、DCR、iPFS、iORR、iDCR、安全性和生活质量；
ATTENTION研究两组基线特征均衡可比，OSIRAM-1 vs RAMOSE vs ATTENTION，联合治疗组的基线特征，19del：61% vs 69% vs 44%；RAMOSE vs ATTENTION，基线合并CNS转移：43% vs 25%。
阿美替尼+阿帕替尼 vs 阿美替尼，中位PFS= ~20个月 vs NR，HR=0.78（0.35-1.56），P=0.48；PFS没有显著的统计学意义，与OSIRAM-1研究结果相似，提示：三代EGFR-TKI联合VEGFR的疗效或有限。
八、FOCUS-A：伏美替尼+安罗替尼 一线治疗L858R突变患者
FOCUS-A是一项前瞻性多中心单臂II期临床研究，截至2023年12月21日，共纳入40例EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者（可纳入无症状脑转移患者），其中有22例患者为21外显子L858R突变患者，研究终点包括ORR、PFS、DCR、DoR和安全性。
结果：伏美替尼+安罗替尼，ORR=95.5%，≥3级TRAE为22.7%，主要为高血压和肌酐升高；提示：伏美替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR L858R突变阳性NSCLC患者有令人鼓舞的有效性和可管理的安全性。
小结：第三代EGFR-TKI联合抗血管生成治疗，研究结果并不一致
局限性：4个研究的结果很“纠结”，但考虑到样本量均较小，要想明确3G EGFR-TKI+VEGFRi 的方案是否有效；还需要大样本确证性研究加以验证，目前还需观望，在摸索中继续前进！
九、大胆的四药联合方案：吉非替尼+贝伐珠单抗+含铂双药化疗
既然 3G EGFR-TKI + VEGFR 的获益尚未明确，那么靶向治疗的“IMpower 150”模式如何？吉非替尼+贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂，ORR=95%，DCR=100%，mPFS=28.0个月，mOS尚未达到;所有20例患者均出现不良事件，其中13例患者出现3-4级不良事件，主要包括中心粒细胞减少症和血小板减少症;提示：EGFR-TKI四药联合治疗方案，一线治疗EGFR突变阳性晚期非鳞状NSCLC患者安全有效，值得进一步探索。
总结，EGFR-TKI 联合治疗 新时代已经到来！
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来源：佰瘤匯
