摘要：在我们日常生活的背后，一台高精度的“生物钟”正协调控制着代谢、睡眠、体温、血压、心率、免疫等关键生理过程。尽管核心昼夜节律机制的转录调控已被广泛研究，但越来越多的证据表明，转录后水平的调控，尤其是翻译调控，是维持生物钟准确性与适应性的关键环节。然而，目前对于翻

点评 | 杨雪瑞（清华大学生命科学学院）、张勇（苏州大学剑桥-苏大基因组资源中心）

在我们日常生活的背后，一台高精度的“生物钟”正协调控制着代谢、睡眠、体温、血压、心率、免疫等关键生理过程。尽管核心昼夜节律机制的转录调控已被广泛研究，但越来越多的证据表明，转录后水平的调控，尤其是翻译调控，是维持生物钟准确性与适应性的关键环节。然而，目前对于翻译层面如何动态调节生物钟基因表达，其明确机制仍然缺乏。

2025年5月12日，华中科技大学生命科学与技术学院张珞颖团队联合北京大学生命科学学院陆剑团队在PLOS Biology杂志在线发表题为

uORFs：隐藏在 5' 非翻译区（UTR）中的“节律调速器”。uORF 是一类广泛存在于真核生物mRNA 5' UTR的小开放阅读框，位于蛋白编码区（CDS）上游，对 CDS 的翻译具有重要调控作用 (Zhang et al., 2019)。本研究发现，果蝇中节律相关基因中显著富集 uORF，这一现象在人类中也是如此。在生物钟基因 Clock (Clk) 的 5' UTR 中存在一类进化高度保守的 uORF 。在正常情况下，这些 uORF 在白天对 CLOCK 蛋白的翻译施加抑制作用，相当于延缓生物钟的“节拍” 。当研究者使用 CRISPR-Cas9 技术删除 Clk uORF 后，CLOCK 蛋白在白天过度积累，产生节律周期缩短的“快时钟”表型。

行为学研究进一步显示，删除 Clk uORF 的果蝇在早晨出现显著的睡眠延长，其机制与多巴胺信号下降密切相关。此外，该突变株在模拟季节变换的实验中睡眠调节的能力明显减弱，揭示 Clk uORF 在环境节律同步中的重要作用
。

从时钟到全身：uORF调控作用广泛而深远。除了节律与睡眠行为的变化，转录组测序结果显示，Clk uORF 缺失还引发了包括代谢与生殖在内的多个生理通路改变。进一步行为实验发现，该突变株果蝇产卵量与后代数量减少，抗饥饿能力下降 ，提示 uORF 的翻译调控的生理影响超越了节律与睡眠，深入参与多层级生理稳态的维系。这些结果表明，uORFs并非简单的“翻译开关”，凸显其作为适应环境变化、在不改变基因转录水平情况下调控蛋白合成的精密模块功能（图）。

图 Clock uORF通过调控CLOCK翻译影响果蝇节律及睡眠的模式图

综上，该研究系统性揭示了 uORF 在果蝇生物钟基因中的调控功能，不仅丰富了昼夜节律调控的分子层级图谱，也为未来探索 uORF 在哺乳动物、甚至人类睡眠障碍中的潜在作用提供了坚实基础。随着 uORF 在神经调控、代谢稳态及疾病机制等领域研究的不断深入，这一“隐藏在起点之前”的翻译密码，有望成为解码生命节律调控新机制的钥匙。

华中科技大学生命科学与技术学院张珞颖教授和北京大学生命科学学院陆剑教授为该论文的共同通讯作者，北京大学生命科学学院已毕业博士研究生孙元强（现山东第一医科大学附属皮肤病医院博士后）、华中科技大学已出站博士后税珂（现华中农业大学生物医学与健康学院副研究员）为该论文的共同第一作者，清华大学基础医学院倪建泉教授对该论文做出了重要贡献。

专家点评

杨雪瑞（教授，清华大学生命科学学院）

亿万年来，在太阳的照耀下，地球持之以恒的稳定自转产生了生命的昼夜节律。可以想象，昼夜节律在物种进化中高度保守，而生命如何执行循环往复的节律活动，也成为最经典，同时也是最前沿的生物学问题之一。果蝇是昼夜节律研究的经典模式生物。1971年，正是在果蝇中鉴定了第一个影响昼夜节律的基因，period (per)。在此之后，更是在果蝇中发现了多个昼夜节律的核心基因，最终绘制了经典的转录-翻译反馈环路（transcription-translation feedback loops, TTFL）。从藏在暗处的真菌到追逐光亮的昆虫，再到昼伏夜出的哺乳类，还有住在24个时区的人类，各种各样的昼夜节律背后其实是同一个简单而又美妙的环路控制器。但是，尽管转录-翻译反馈环路中已经明确定位了一系列核心节律基因，它们在生物钟中的精密调控，特别是对温度、光照等节律相关因素的响应仍然很不清楚。

在本项工作中，张珞颖教授和陆剑教授团队再次利用果蝇这一模式生物，向我们展示了mRNA上游开放阅读框（uORFs）如何通过对核心节律基因翻译活性的抑制，从而实现节律的精细调控。mRNA分子中存在大量uORF序列，一般认为其具有动态、特异的翻译抑制作用，且大多数uORF保守性较差。在本工作中，两个合作团队从果蝇中高度保守的uORF出发，通过一系列巧妙设计的实验，展示了具有翻译活性的uORF通过控制核心节律基因Clk，不仅维持了正常的24小时昼夜节律，而且与光周期变化（如季节更替）的睡眠调节能力，甚至生殖力和抗饥饿能力有关。这项工作显然是uORF生理功能的又一精彩例证，展示了靶向性、剂量依赖性的翻译调控的重要生理意义。的确，以物种演化的角度，如果说基因组的蛋白编码序列为基本的调节环路写好了逻辑代码，那么像uORF这样非编码区的调控元件则为节律的精细化、动态化、响应型调控提供了丰富的手段。

看起来，uORF介导的翻译精细调控不仅与地球自转有关，可能也是果蝇跟着地球公转，适应季节更迭的策略。那么，如果说人和果蝇分享一套相似的24小时节律调控机器，在四季节律的适应演化上，我们是什么时候和果蝇分道扬镳的？期待两位科学家的下一个突破！

专家点评

张勇（教授，苏州大学剑桥-苏大基因组资源中心）

我们在黑夜中守候清晨的阳光，在黄昏后迎接安宁的睡眠。昼夜交替是从生命诞生早期就需要适应的环境变化，自然选择促使生物体演化出了生物钟这一高度保守且稳健的内在“计时机制”。距首个生物钟基因period (per) 被发现已过去50多年，生物钟的分子组成——转录-翻译反馈环路——也已经被揭示是驱动生物体昼夜节律的核心分子机器，但生物钟是如何维持精细的大约24小时的周期并帮助生物体适应环境的昼夜变化仍然不甚清楚。

近十年来已经有越来越多的证据表明翻译调控在生物钟的运行中发挥重要作用。华中科技大学张珞颖教授与北京大学陆剑教授团队的这一工作首次揭示出，上游开放阅读框（uORFs）作为翻译调控的“节拍器”，通过精细调节果蝇生物钟基因Clock的翻译效率及其下游生理功能。该研究发现，uORFs在生物钟基因中显著富集，尤其在Clock基因的5' UTR区中高度保守。这些uORFs在白天抑制CLOCK蛋白的翻译，延缓生物钟的“节拍”，确保约24小时的精准周期。行为学实验进一步显示，Clock uORFs缺失的果蝇在模拟季节变化的条件下，睡眠调节能力显著减弱，产卵量、后代数量减少，抗饥饿能力下降。这些结果表明，uORFs不仅是节律调控元件，还广泛参与全身生理稳态的维持，展现了其作为计时调控模块的广普作用。

张珞颖教授与陆教授剑团队的合作研究，为昼夜节律调控的分子机制增添了重要一笔。这项研究引发出了广阔的思考：在哺乳动物中，探索uORFs在生物钟基因中的作用，或可为睡眠障碍、时差综合征提供新的治疗靶点。uORFs在季节适应中的作用，为研究生物如何应对环境变化提供了新视角。

uORFs的故事才刚刚开始，其在健康与疾病研究中的潜力，值得我们持续关注。

制版人： 十一

参考文献

1. Zhang, H., Wang, Y., & Lu, J. (2019). Function and Evolution of Upstream ORFs in Eukaryotes.Trends Biochem Sci, 44(9), 782-794. doi:10.1016/j.tibs.2019.03.002

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来源：优宜教育