摘要：神经系统疾病的负担预计将在未来几十年大幅增长，其中包括卒中和认知功能障碍。与此同时，随着研究的深入，新出现的证据表明，曾经被认为是不相关的器官系统相互依赖，并通过共同的风险因素联系在一起。来自美国心脏协会（AHA）发表在Stroke杂志的最新科学声明讨论了成人
神经系统疾病的负担预计将在未来几十年大幅增长，其中包括卒中和认知功能障碍。与此同时，随着研究的深入，新出现的证据表明，曾经被认为是不相关的器官系统相互依赖，并通过共同的风险因素联系在一起。来自美国心脏协会（AHA）发表在Stroke杂志的最新科学声明讨论了成人3种流行的心脏疾病（心力衰竭[HF]、心房颤动[AF]和冠心病[CHD]）与认知功能障碍之间的致病机制。
研究背景
众所周知，心脏和大脑以双向连接相互连接，心脏提供氧气和营养维持大脑，而大脑则为心脏提供自主神经系统控制，这种协同作用对维持大脑和身体健康至关重要。此外，随着研究的深入，越来越多的人认识到，血管风险因素（VRFs）和心血管疾病（CVDs）可能导致脑损伤，破坏正常的脑结构和功能。
研究方法
AHA在PubMed数据库中对过去15年里HF、AF、CHD领域中发表的基于人群的大型纵向研究和Meta分析进行了检索和整理，并讨论了这三种心脏疾病与认知功能障碍之间的致病机制。
研究结果
01、HF与认知功能障碍
①HF患者认知功能障碍的发病率
在一项大型系统回顾研究中，HF队列的认知功能障碍患病率为43%；不同的HF表型与脑损伤独立相关；在一些研究中，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）发生认知功能障碍的频率似乎高于射血分数保留的心力衰竭（HFpEF)，但在其他研究中则未发现这种情况。
②HF引起脑损伤和认知功能障碍的机制
HF患者发生脑损伤和认知功能障碍的原因可能是同时影响心脏和大脑的风险因素、短暂性脑缺血或脑卒中发作以及血流量减少导致的隐蔽性脑损伤。目前有一些研究发现，在HF患者中观察到的灰质体积变化并不能完全用VRFs或射血分数降低（rEF）解释。CARDIA研究数据显示，中年人心脏舒张功能障碍和结构异常与认知功能下降有关，但左心室rEF与认知功能下降无关。在考虑了混杂因素，如VRFs、AF、CHD或脑卒中病史后，这些关联仍然存在。
因此，很可能是包括炎症、神经激素激活和遗传易感性在内的其他机制导致HF患者的认知能力下降。在一些研究中，不同的高频表型有共同的特征，包括交感神经活动增加、肾素-血管紧张素系统激活和全身炎症，这些都与认知功能障碍有关。也有研究发现，HFrEF的认知功能下降主要与脑血流减少有关，特别是在老年人中。此外，一些研究模型表明缺氧/缺血和低灌注可导致神经退行性改变，进而导致认知功能下降。ARIC研究的最新发现表明，HFpEF环境下的心脏指数升高与认知功能下降有关。还有一些研究结果显示，人群中常见的肥胖和睡眠呼吸障碍也与认知功能下降有关。
③防治HF维持大脑健康的展望
脑卒中和组织灌注减少都与认知能力下降相关，并且在HFrEF中普遍存在。因此，预计采用循证方法改善脑卒中和射血分数（EF）可能改善大脑健康。HF的治疗干预主要针对每个阶段，以改变风险因素（A期），避免无症状疾病的进展（B期），预防或治疗症状（C期），并降低晚期疾病的死亡风险（D期）。然而，这些治疗对大脑健康指标，特别是认知功能的长期影响尚未得到证实。此外，脑卒中是认知功能下降最常见的原因之一，是重度HF患者手术干预中相对常见的并发症，在持久机械循环支持和心脏移植后1年的发生率约为10%。因此，建议在手术干预前筛查认知功能障碍。
图1. HF的各个阶段及治疗方法
02、AF与认知功能障碍
①AF患者认知功能障碍的发生率
在一项大型荟萃分析中，与普通人群相比，AF患者认知功能障碍发生风险增加39%。尽管存在争议，但一些研究表明，女性可能比男性更容易出现认知功能障碍。
②AF可能导致认知功能障碍的机制
AF与认知功能障碍有一些共同的风险因素，如高血压、糖尿病、HF、吸烟、VRFs、睡眠呼吸障碍和高龄等。但有研究证据表明，AF和认知功能障碍之间的联系并不能完全被这些风险所解释。脑卒中是这些患者认知功能障碍的一个强有力的预测因子，而CHA2DS2-VASc评分是一种经过验证的评估AF患者发生脑卒中风险的分层工具，与认知功能障碍风险直接相关。此外，口服抗凝药可降低AF患者50%的认知功能障碍风险。然而，即使在排除脑卒中后，AF也与认知功能障碍有关。在一项大型荟萃分析中，与非AF患者相比，AF患者发生认知功能障碍的几率增加1倍，近期出现脑卒中患者的发生几率增加1.4倍。
此外，有证据表明，微出血负担与认知功能下降以及血管和神经退行性改变直接相关。尽管这种关联的机制基础尚未阐明，但微出血在使用抗凝药治疗的AF患者中更为常见。AF患者的认知功能障碍也可能是由于心输出量减少导致。除上述机制外，炎症还可能在AF相关的脑损伤中发挥作用。炎症与内皮功能障碍、血小板活化、凝血通路上调相关，从而导致血栓形成和脑血管损伤。此外，促炎途径可导致心房重构，并可使AF持续存在。
③AF防治维持大脑健康的展望
基于现有证据，我们假设使用抗凝治疗与AF相关的高凝状态或通过节律控制或导管消融降低AF负担可能会降低发生认知功能障碍的风险。有间接证据表明，有效治疗AF可以降低认知功能障碍的风险，未来的临床试验将研究这一假设。一些回顾性分析表明，与单独抗心律失常治疗相比，导管消融抑制AF更可能降低认知功能障碍风险，这可能是由于导管消融可以更有效地抑制AF。一些研究正在进行中，以确定与单独使用药物治疗相比，使用导管消融术恢复正常的窦性心律是否能减少认知功能障碍和脑损伤。
图2 AF治疗的ABC途径
03、CHD与认知功能障碍
①CHD患者认知功能障碍的发生率
在一项包括＞100万名参与者的大型系统综述中，与无CHD的参与者相比，有CHD病史的参与者患认知功能障碍的相对风险为1.27（95%CI：1.07～1.50）。来自登记处的数据显示，认知功能下降与心肌梗死（MI）相关，发病率从2%到近50%不等。在MESA研究中，冠状动脉钙化与认知功能障碍的风险比为1.24（95% CI：1.08～1.41；P=0.002）。
②冠心病可能导致认知功能障碍的机制
VRFs可触发全身炎症和可能的神经炎症，以及血脑屏障功能障碍，进而导致认知功能障碍的发生。在临床前模型中获得的数据显示，血脑屏障和其他神经血管元素在清除有毒生物产物中具有积极作用。在遗传学基础上，CHD和大脑健康之间可能存在共同的风险：冠状动脉病理的多基因风险评分与脑萎缩和认知能力相关。此外，内部因素（如种族、民族、遗传）和外部（如创伤、毒素）因素可能加速动脉粥样硬化的发展并影响认知功能。还有其他与冠心病相关的途径可能导致大脑微循环或神经炎症，进而损害大脑健康。这些因素包括但不限于心输出量和心律失常的改变、自主神经系统反应、血管紧张素I和II的激活、平滑肌细胞中的脂质沉积、补体的激活等。
微血管功能障碍可能通过导致脑小血管疾病和脑血流减少进而导致认知功能障碍。CHD的心脏后遗症也可能增加左房血栓的风险，进而导致栓塞和血流动力学的变化，并最终导致大脑灌注不足和边界区域缺血。此外，未被识别的男性心肌梗死与白质体积的增加和无症状性脑卒中有关，这两种情况都会导致认知功能障碍。
③CHD防治维持大脑健康的展望
对CHD患者进行VRFs控制对认知功能的有益影响尚未确定。在一些冠心病人群中，VRFs控制的结果很有希望。例如，在SPRINT-MIND研究中，与更保守的控制血压＜140 mm Hg相比，控制血压＜120 mm Hg并未降低认知功能障碍的发生率。然而，强化血压控制减少了轻度认知障碍的发生。
关于糖尿病控制对认知功能的影响，各研究结果差异很大。在HOPE-3试验中，在没有冠心病的成年人，随机使用他汀类药物对认知结果没有影响。ASPREE研究同样发现，他汀类药物并未降低认知功能障碍风险，阿司匹林也无效。
由于VRFs可通过多种途径导致认知功能障碍，干预单个风险因素可能不足以维持认知能力，可能需要多途径干预和精确的医学技术。有研究发现，多途径干预（包括饮食、运动、认知训练和风险因素控制）对2年后的神经认知表现有益。
在心脏血管重建干预方面，冠脉搭桥和介入治疗被认为会导致认知功能下降和痴呆。而随后的研究发现，认知功能下降主要是由VRFs驱动，强调了基础疾病而非手术本身对认知功能下降的重要性。
图3. 慢性CHD患者管理临床实践指南
讨论和未来展望
在流行病学和基础科学研究中获得的累积证据证实，心脏健康和大脑健康的轨迹通过可改变和不可改变的因素不可分割地交织在一起（图4）。在人群研究和登记中获得的观察数据显示，大脑微观结构的改变、隐蔽性脑梗死、卒中和低灌注与心脏病患者的脑病理发展有关。在临床前模型中获得的证据证实了促炎通路的上调、氧化应激、血脑屏障功能障碍和微血管失调也导致这些个体的认知功能障碍。此外，心脏和大脑异常之间的遗传联系可以通过孟德尔随机化识别。尽管在这一领域取得了多个进展，然而，我们对心脏病对认知功能障碍的贡献的理解仍然充满了不一致和空白。
文献中提供的数据对研究、公共卫生和临床实践有几个重要的意义。从研究角度来看，理解心脑联系的一个重要障碍是缺乏证据表明对心脏病的适当管理对与年龄相关的认知变化有有益影响。一些用于晚期心血管疾病患者的手术，包括冠状动脉搭桥术、移植术和经导管主动脉瓣置换术，都与医源性卒中相关，并可能对认知能力产生负面影响。此外，尽管存在争议，但一些通常用于心脏病患者的药物，包括他汀类药物和一些降压药物，可能与改善认知能力有关。理解这些因素和其他因素的最终影响对脑健康的治疗需要承认在心血管试验中需要和纳入标准化的认知和功能结果，并使用更长时间的随访。
图4. 心脑轴：全生命周期中疾病进展风险
来源：国际循环一点号
