摘要：NRG1蛋白的关键结构域分为三部分(图A):EGF样结构域N段序列(区分I型、II型和III型)和C段序列(决定其是否合成跨膜蛋白)。I型和II型NRGs有时被称为“Ig-NRGs”，而III型NRGs有时被称为“CRD-NRGs”。参与融合的NRG1亚型属于
NRG1/2生物学特性
NRG1/2基因分别位于人染色体8p21和5q13.2。
NRG1蛋白配体的多个异构体以组织特异性的方式表达。
NRG1蛋白的关键结构域分为三部分(图A):EGF样结构域N段序列(区分I型、II型和III型)和C段序列(决定其是否合成跨膜蛋白)。I型和II型NRGs有时被称为“Ig-NRGs”，而III型NRGs有时被称为“CRD-NRGs”。参与融合的NRG1亚型属于II型其中含有β型EGF结构域，与受体结合的亲和力高于α型。结合力差异也是造成NRG1 IIIβ型比NRG1 IIIα型在致癌方面重要的原因。
与NRG1蛋白相同，由于剪接位点不同，NRG2也有α和β两种亚型。
NRG1/2基因的生物学功能
NRG1最初作为具有细胞外EGF结构域的膜锚定前体产生的，蛋白水解裂解导致EGF样结构域的释放，从而激活ERBB3和ERBB4。
NRG1与ERBB3的相互作用可能导致异源二聚化；尤其是与ERBB2受体相互作用使得ERBB2能够磷酸化激酶缺陷的ERBB3，并激活下游信号通路如PI3K/AKT，MAPK通路；此外，NRG1可能与ERBB4相互作用，与ERBB2/ERBB3形成同源二聚体或异源二聚体，进一步激活多种途径。
NRG2β是ERBB4的高亲和力配体，可强烈刺激ERBB4酪氨酸磷酸化；另一方面，剪接异构体NRG2α是ERBB4的低亲和力配体，不会强烈刺激ERBB4磷酸化。
NRG1/2在实体瘤的突变频率
在对169，273个肿瘤标本的分析中，发现261个具有NRG1融合的肿瘤样本，总体发生率为0.154%。NRG1融合最常见于非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺导管腺癌、结直肠癌、胆管癌、前列腺癌、膀胱癌和尿路上皮癌、食管胃癌，较少见于前列腺癌、软组织肉瘤、肛门癌、涎腺癌、头颈癌、小肠癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、神经内分泌癌、高级别胶质瘤和黑色素瘤。乳腺癌发病率最高(0.301%)，其次为胆管癌(0.263%)、非小细胞肺癌(0.232%)、原发癌(0.215%)、导管腺癌(0.190%)、卵巢癌(0.174%)、膀胱癌(0.148%）、食管癌(0.145%)和外阴癌(0.145%)。有153个独特的NRG1融合伙伴。最常见的融合伙伴是CD74(12.37%)，其次是SLC3A2(8.13%)，ATP1B1(4.59%)，和RBPMS(4.24%)[3]。
检测方法
目前，有多种方法可用于检测基因融合，比如RNA-based NGS，DNA-based NGS，RT-PCR，FISH。
最新的检测共识的推荐为诊断时为晚期或转移性实体瘤，建议进行NRG1/2基因融合，经组织病理学证实的浸润性黏液性肺腺癌的强推荐进行包含NRG1/2基因融合的NGS检测。晚期或转移性肿瘤患者在标准治疗前或治疗过程中应考虑进行NRG1/2基因融合检测。对于NRG1/2基因融合发生率较高的局部晚期浸润性黏液性肺腺癌患者，新辅助治疗前强烈推荐进行NRG1/2基因融合检测。对于NGS普及率较高的癌种推荐DNA-NGS检测(或联合RNA-NGS)，对于NGS普及率低的癌种推荐IHC筛查，阳性再进行RNA-NGS确认。
以NRG1为靶点的治疗策略
鉴于NRG1在肿瘤发生发展中的关键作用，针对NRG1及其信号通路开发新型抗癌治疗策略具有巨大的潜力。目前，主要的治疗策略包括以下几种：
01 抗体药物
研发特异性靶向NRG1或其受体的单克隆抗体是一种直接有效的方法。这些抗体能够阻断NRG1与erbB受体的结合，从而抑制下游信号通路的激活，遏制肿瘤细胞的生长和扩散。例如，一些抗HER3单克隆抗体正在临床试验中进行评估，其作用机制部分是通过阻断NRG1与HER3的相互作用，抑制肿瘤细胞的增殖信号。
02 小分子抑制剂
针对NRG1信号通路中的关键激酶，如PI3K、AKT和MAPK等，开发小分子抑制剂也是当前研究的热点。这些小分子抑制剂可以进入细胞内，直接抑制激酶的活性，阻断信号传导，进而诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤生长和转移。已有多种PI3K-AKT-mTOR抑制剂和MEK抑制剂在临床试验中展现出一定的抗肿瘤效果，并且部分药物已被批准用于某些癌症的治疗。
03 双特异性抗体
双特异性抗体能够同时结合两个不同的靶点，例如同时靶向NRG1和HER2或者HER3。这种双特异性结合方式可以更有效地阻断NRG1介导的信号通路，增强对肿瘤细胞的杀伤作用。与单克隆抗体相比，双特异性抗体具有更高的特异性和更强的抗肿瘤活性，有望成为治疗NRG1异常激活肿瘤的新型利器。
目前，已有多项关于NRG1靶向治疗的临床试验正在进行中，涵盖了多种癌症类型，初步结果显示出一定的治疗潜力。例如，Zenocutuzumab是的一款靶向HER3、HER2的双特异性抗体，美国食品药品监督管理局(FDA)已对Zenocutuzumab的生物制品许可申请(BLA)给予优先审查，用于治疗NRG1(神经调节蛋白1融合)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)或胰腺癌(PDAC)，主要基于以下研究：
Zenocutuzumab治疗肺癌的1/2期eNRGy临床研究(NCT02912949)，共入组85例晚期NRG1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，根据RECISTv1.1确认的客观缓解率(ORR)达到37.2%(29/78，95%CI：26.5-48.9)。其中，78%的患者出现靶病变缩小表现。中位缓解持续时间(DOR)长达12.9个月，6个月DOR率高达79%[5]。
2023 ESMO大会上报道了Zenocutuzumab治疗胰腺癌的研既往究结果，共入组38例中位年龄为49岁的晚期NRG1阳性的胰腺癌(PDAC)患者。结果显示：确认的客观缓解率(ORR)达到44%(95%CI：26-65)，其中1例患者获得了完全缓解(CR)、11例达到部分缓解(PR)。81%的患者靶病变缩小，中位缓解持续时间(DOR)达9.1个月，6个月DOR率为64%[5]。
总结
尽管仍面临诸多挑战，但NRG1/2作为一个极具潜力的泛癌种新靶点，为癌症治疗带来了新的希望和方向。随着对NRG1/2信号通路研究的不断深入、新型靶向药物的研发以及临床试验的逐步推进，相信在不久的将来，NRG1靶向治疗有望成为癌症综合治疗的重要组成部分，为广大癌症患者带来更多的治疗选择和生存获益。
参考文献
[1] Glob Med Genet. 2024 Feb 27;11(1):86-99.
[2] Semin Cell Dev Biol. 2010 Dec;21(9):922-8.
[3] 2023 ASCO Poster：3132
[4] Trends Cancer. 2022 Mar;8(3):242-258.
[5] https://ir.merus.nl/
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来源：飞朔生物
