摘要：人类酿酒的考古证据可以追溯到公元前6000年左右，是从现在的伊朗出土的。考古学家们在伊朗扎格罗斯山脉发现了含有酒石酸残留物的陶罐。酒石酸是一种存在于葡萄中的化合物，这表明该地区至少在8000年前就开始酿酒了。

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• 选择口服给药还是注射给药，既是患者依从性问题，也是药物经济学问题；

• 口服多肽药物需要解决的问题是如何经受住胃肠道环境的挑战，最终实现生物利用度零的突破；

• 司美格鲁肽制剂研发团队经过一段时间的尝试之后，聚焦到了能增强药物局部吸收的辅剂；

• 研究结果表明，口服司美格鲁肽虽然生物利用度还有提升的空间，但疗效与安全性都可以跟注射剂相提并论。

吃药的重要性与用药方式的演化

虽然无法严格考证，但还是有不少专家猜测，人类最早的药物应该是酒。

人类酿酒的考古证据可以追溯到公元前6000年左右，是从现在的伊朗出土的。考古学家们在伊朗扎格罗斯山脉发现了含有酒石酸残留物的陶罐。酒石酸是一种存在于葡萄中的化合物，这表明该地区至少在8000年前就开始酿酒了。

除了伊朗之外，高加索地区、安纳托利亚（现代土耳其）和古代近东等地的考古遗址中也都发现了古代酿酒的证据。值得注意的是，这些历史悠久的早期的酿酒文化是许多古代文明的重要组成部分，在其仪式、农业、贸易中发挥着重要作用，在医药健康方面也同样不可忽视。

对于各种外伤，用酒精擦洗（外用）显然可以起到消毒的作用，防止感染和促进伤口的愈合；喝酒（内服）可以在一定程度上抵御寒冷和减轻疼痛，在早期人类生活的条件下是非常重要的，而且对于许多不同的症状也都会或多或少地有一些缓解作用，所以我们有理由猜测，人类把酒作为外用和口服药物应该也是很早就开始了。

相比之下，针剂是很晚才出现的。

虽然古代中国和印度都有用空心的竹针给患者体内用药的传说，但是在不知道“细菌”和“病毒”为何物的年代，在没有条件消毒的条件下，这样做在大多数情况下无疑会适得其反，引起感染。所以注射药物的发展一定经历了一个更为漫长的渐进试验和发展完善的过程。

近代最早的注射器是17世纪英国建筑师兼科学家克里斯托弗·雷恩爵士（Sir Christopher Wren，1632~1723年）设计的，由玻璃和金属制成。1853年，苏格兰医生亚历山大∙伍德（Alexander Wood，1817~1884年）对注射器做了重大的改进，发明了一种新的注射器和空心针头，可用于皮下（subcutaneous）注射，实现了精确给药、更少痛苦的注射治疗。这是注射医学发展的重要里程碑，人类药物治疗的水平从此有了显著的提高。

进入20世纪，注射药物取得了巨大进步。现代药物的发展催生了多种注射药物，包括疫苗、抗生素、激素药和止痛药，尤其是1921年发现的胰岛素，很快就成为糖尿病患者不可缺少的治疗药物，这种挽救生命的激素药物可以通过注射给药，彻底改变了糖尿病的治疗方法。

现代医药学理论认为，无论是注射还是口服，绝大多数药物都必须先进入血液，然后才能随血液循环到达该药物靶点所在的器官，最终才能生效。除了静脉注射的药物是直接进入血液的，其他给药途径，包括口服、吸入、皮下或肌肉注射等，都有一个进入血液循环的过程，需要透膜、被吸收后才能进入血液循环。与此同时，药物还会被代谢和清除，所以最终能进入血液循环的药物总是会比原始给药剂量低一些。

在制药界，我们以静脉注射作为基准，用一个百分比来表示同样剂量下其它给药途径的效率，把它称为“生物利用度”，如果是口服给药，那就是“口服生物利用度”。比如口服给药后进入血液的药物量是同剂量下静脉注射的一半，那么这个药物的“口服生物利用度”就是50%。在这种情况下，如果希望口服药物达到同样的治疗效果，剂量就必须是静脉注射的两倍。

你也许会问：既然如此，为什么还要做口服药呢？都直接静脉注射不就完了，还可以节省不少药物呢。

在很大程度上，这是一个药物经济学问题。注射药物，尤其是静脉注射药物的制作要求和成本都远远高于口服药物。注射药物的运输的贮存费用也很高，有效期还短了不少。一般患者都必须到某个医院或诊所，由医生和护士完成给药，占用的医疗资源是很高的。更重要的是，患者的依从性也会因此而大打折扣，尤其是需要长期用药的慢性病患者。这样一来，在宏观层面上，药物所能带来的社会效益就会受到影响，更不用说生产厂家的盈利空间了。

相比之下，口服药物大多经济实惠，患者在居家环境中可自行服用，用药便利性大大提升，很好地提升了患者依从性。这也就是为什么现代制药大多以口服药物为目标，最好能开发出一天一片的药物。

但就是有这么一大类药物，至今还是以注射药物为主的——那就是多肽类药物。

口服多肽药物难在哪里

多肽（polypeptide），包括寡肽（oligoPeptide），是指氨基酸残基经肽键链接而形成的分子，大多数是链状的，也有少数是环状的。多肽和寡肽没有严格的区别，一般来说多肽的氨基酸残基数目多一些，寡肽则少一些，但它们都是蛋白质的组成部分，它们作为药物的历史可以追溯到20世纪初。

当时科学家开始分离和表征各种各样的多肽分子。上文提到胰岛素就是一种多肽类激素，是多肽类药物研发的第一个重大突破。现在市场上胰岛素药物都是注射药物，还没有成功的口服胰岛素上市。合成生长激素的开发是多肽类药物的另一项重要进步，这种激素用于治疗儿童和成人的生长障碍，是最早的重组DNA产品之一，仍旧是注射药物。

早期注射多肽药物开发的瓶颈是它们的人工合成及分离纯化，耗时长、成本高，商业运作很难收回成本。在20世纪60年代，美国洛克菲勒大学化学家罗伯特·梅里菲尔德（Robert B. Merrifield）创立了固相多肽合成方法（Solid Phase Peptide Synthesis，缩写SPPS），革命性地突破了多肽合成的瓶颈，获得了1984年诺贝尔化学奖。固相多肽合成方法不但更加高效、而且十分可控和适合自动化，使多肽类药物的生产变得更容易且更具成本效益，对生物医学研究和制药工业产生了深远的影响。

到了20世纪70年代，研究人员又在大脑中发现了有调节中枢神经功能的内啡肽，为更多合成肽药物的开发铺平了道路。与此同时，开发口服多肽类药物的市场需求和研发投入也在不断增长。

前面我们说了，绝大多数药物必须先进入血液，然后才能到达靶点发挥作用。对于口服药物来说，首先是必须有相当一部分能顺利地在肠胃道被吸收，然后还必须在血液循环中有一定的滞留时间（一般用“半衰期”来表征），而不会被迅速降解和排出。只有这样才会有足够的药物进入到设定的器官里与其靶点相结合。

反应快的读者马上会说，多肽不是蛋白质的组成部分吗？我们每天的食物中就有不少蛋白质，吸收应该没有问题的，对吧？

其实，蛋白质的消化和吸收也是蛮复杂的。我们吃进去的蛋白质进入胃中，胃酸和胃蛋白酶（主要是胃蛋白酶）就开始分解食物中的蛋白质成为较小的多肽片段；这些多肽片段随后进入小肠，这时胰腺分泌胰蛋白酶等消化酶会进一步分解多肽片段成为更小的肽段；最后，小肠壁绒毛上的一些肽酶会将小肽片段进一步分解为氨基酸单体。这些氨基酸单体是蛋白质结构的基本单元，它们可以被吸收到小肠绒毛中，随后被转运到肠黏膜下的血管和淋巴系统中。这才算是进入了血液！

由此可见，蛋白质和多肽在人体消化道里一定会被“肢解”得体无完肤，根本无法保持自身的完整性，更不用说保持自身的生物活性了。这也是为什么喜欢吃生鱼片的人绝不用担心，有活性的新鲜鱼肉蛋白质吃到肚子里之后会长出鱼肉来。

要解决这个问题，最直接的方法就是把有活性的多肽药物直接注射到患者的静脉中，皮下或肌肉注射一般也行得通，虽然多少会打一点折扣，需要多用一些药，但毕竟皮下或肌肉注射药物的给药费用要比静脉注射低多了。

制药界用物理方法（注射）解决了多肽药物进入血液的难题，接下来就是要想办法让这些药物在血液中停留足够长的时间。现在已经有前沿的科学家开始研究和制作“纳米机器人”，让它们在血管中为各类药物“保驾护航”，把药物护送到指定的地点。这是非常值得期待的新领域，但是与实际应用还有相当的距离。

物理方法还没跟上，那就只好用化学方法了，而近年来最好的范例之一就是多肽类药物司美格鲁肽。关于司美格鲁肽，我写过不少文章，有兴趣的读者可以去深度挖掘。这里再简单讲一下延长半衰期的故事。

司美格鲁肽是多肽类肠促胰岛激素（incretin）的主要成员之一，GLP-1的类似物。自1990年代以来，当静脉持续输注GLP-1的临床研究结果显示出了很好的降糖效应之后，其类似物（或者更广义地说）GLP-1受体激动剂的研发一直是糖尿病治疗领域的热点。但是天然GLP-1在血液中的半衰期只有2分钟，滞留的时间不够长，无法起效（所以要“静脉持续输注”）。

司美格鲁肽项目团队的化学家们从两个方面入手，对天然进行化学修饰。一是找到天然GLP-1的“代谢热点”（metabolic hotspots），把容易被降解的氨基酸残基置换成不容易被降解的非天然氨基酸，这个比较容易理解；二是把 “裸露”在血液中的天然GLP-1盖上一些“遮羞布”，让它在血液中找到一个“临时庇护所”。

这个需要解释一下。多肽类的药物在血液中大多处于游离状态，形象地说就是“裸露”的。在这些多肽药物的侧链上用化学方法链接一些惰性化学基团，比如饱和脂肪酸和多聚乙二醇等，这些多肽类药物的某些（代谢）敏感位点就会被保护起来（“遮羞布”），从而延长它们在血液中的滞留时间。另外，这些惰性的“遮羞布”增加了多肽药物的亲脂性，可以跟血液中大量存在的白蛋白聚集在一起“抱团取暖”，就像是找到了庇护所，可以大大延缓降解。

这两种方法听上去都不是十分复杂，但实际操作起来其实是非常有挑战性的，比一般小分子药物化学项目的难度要高很多。几经反复之后，司美格鲁肽项目团队获得了成功，把天然GLP-1的2分钟半衰期提高到了司美格鲁肽惊人的160小时半衰期，实现了一周注射一针的预设目标！

用物理方法（注射）解决了“进不去”的难题，又用化学方法（修饰）解决了“留不住”的难题，司美格鲁肽一上市就成了治疗2型糖尿病的重磅大药，获得了巨大的商业成功。

那么，有没有可能把司美格鲁肽做成口服药物呢？你觉得应该用化学方法，还是物理方法才能解决多肽药物口服之后“进不去”的难题呢？

从零到一的历程

读了上一节的内容之后，你也许会认为，既然口服之后药物已经进入了肠胃道，那么除非有“纳米机器人”在肠胃道中“保驾护航”，否则物理方法大概率是没有实用性的。

那我们就先来看看化学方法。

为了解决多肽药物进入血液之后“留不住”的问题，司美格鲁肽项目团队采用了非天然氨基酸置换和亲脂性侧链保护基团这两种方法，取得了突破性的成功。但是这两种方法对于多肽药物口服之后“进不去”这个问题却帮不了太多。因为口服多肽药物在肠胃道里的生存环境比在血液中更加严峻，有活性的天然蛋白质和天然多肽都是不可能存活的。这是非常必要的自我保护，否则自身的生物功能就会被食物和饮料中带进来的活性物质搅得鸡犬不宁。即便是经过了化学修饰的司美格鲁肽，半衰期已经达到了160小时，但是在肠胃道里还是自身难保，口服生物利用度还是零！所以通过化学方法实现口服生物利用度“零”的突破一时半会恐怕是难了。

于是项目团队不得不又回到了物理方法。虽然还没进入实用阶段的“纳米机器人”可以保驾护航，但是制药界已经有各种各样的药物“包装”可以尝试和开发，这就是我们常说的“制剂（formulation）开发”。

我们都知道，不同药物的剂型可以很不一样的，同一种药物还可以有不同的剂型，最常见的有片剂、糖衣片、肠溶片等等，各有各的用处。制剂开发的目的首先是要保证稳定的药效，其次是改善患者用药的体验，然后还要考虑药物运输和货架稳定性等成本相关的因素。

口服司美格鲁肽制剂研发的目的非常明确，那就是要实现口服生物利用度“零”的突破。

从胰岛素发现并成为糖尿病治疗（注射）药物上市之后，研发口服胰岛素的尝试就开始了。经过了近一个世纪的艰苦努力，虽然口服胰岛素还是没有获得成功，但是制药界却因此积累了大量的经验和教训。比如上面提到的肠溶片，就是在药片做上一层耐酸却不耐碱的包衣。这种包衣可以让药物在胃里免受胃酸和消化酶的降解，等到了小肠的碱性环境里，包衣就会被溶解而释放出药物。还有“纳米颗粒和脂质体”，这种技术对新冠疫情中研发成功的mRNA疫苗起到了非常关键的作用。

哪一种技术可以用于司美格鲁肽呢？为了实现口服的从0到1的突破，司美格鲁肽制剂研发团队经过一段时间的尝试之后，聚焦到了能增强药物局部吸收的辅剂。

辅剂研究一直是制药行业里非常活跃的领域。新的数据表明，一款简称为“SNAC”的辅剂是一种有效的药物吸收增强剂。它本身具有良好的口服生物利用度（大鼠40%），同时还会不同程度地增强多种不同药物的肠胃道吸收。司美格鲁肽本身的代谢稳定性非常好，虽然口服后在胃部的酸性环境中会损失相当一部分，但仍旧会有足够的量可以完整地进入肠胃道。只要辅剂SNAC能在肠胃道吸收方面帮上一点忙，少量的司美格鲁肽被原封不动地吸收进入血液应该还是有可能的。

理论上讲得通，不等于实际操作也行得通。在实验室里，司美格鲁肽制剂研发团队的科学家们在药物制剂中加入不同比例的辅剂SNAC，重复着同样的口服动物实验，等待司美格鲁肽在实验动物的血液中出现：

1:1，没有；1:2，没有；…… 1:10，没有；1:20，还没有……

团队的科学家没有放弃，当辅剂SNAC对药物的比例提高到接近100倍时，口服之后的完整的司美格鲁肽分子终于在实验动物的血液中出现了一点点。这也就意味着按照这个比例用药，司美格鲁肽的口服生物利用度将不再是零，而是1%。

这是不折不扣的“从零到一”的突破！

检验药物的唯一标准：临床试验

制剂团队研究了这种新的制剂，发现它与小分子药物有很大的不同。

小分子药物通常在肠道被吸收，但是临床研究和临床前的动物模型研究表明，司美格鲁肽与SNAC混合制剂的吸收发生在胃中，而且仅限于靠近片剂表面的区域。SNAC通过局部缓冲作用有效防止酶促降解，并且能暂时性地增强吸收。这种吸收机制是化合物特异性的、跨细胞的，并且没有任何证据表明对细胞间的紧密连接（tight junctions）产生影响。

虽然在大量辅剂SNAC的帮助下，司美格鲁肽终于能原封不动地进入血液了，但是进入的量是十分有限的，还有很大的提升空间。你也许会说，进入血液的百分比少了，增加些剂量不就得了。只要达到了起效剂量，就应该产生同样的效果呀。理论上是对的，但医药工业不是建立在理论上的，必须有严格规范的临床试验来说明问题。更重要的是，司美格鲁肽口服给药已经不能只对标安慰剂，而是必须对标其它成功的2型糖尿病药物，包括鲁肽注射剂。只有达到了类似或超越的数据才有可能得到医生和患者的认可，公司也才有可能获得商业上的成功。

口服司美格鲁肽片三期临床试验的代号叫“PIONEER”，先驱的意思，是“Peptide InnOvatioN for Early diabEtes tReatment”的选择性缩写，其中包括12项3期临床试验，旨在证明该口服片剂与已批准的注射剂型药物一样安全有效，并且在降糖方面比竞争对手产品更有效。

该临床试验评估了11000多名处于不同阶段的糖尿病患者（平均病史3.5~15年）口服司美格鲁肽片的疗效和安全性，以及一系列背景治疗方案，包括单药疗法，添加到1或2种口服降糖药中，或添加到胰岛素中。这项临床研究比较了口服司美格鲁肽片（剂量为3mg、7mg 或14mg）与安慰剂，以及其它常用的降糖药（恩格列净25mg、西格列汀100 mg或利拉鲁肽1.8mg）的治疗效果。在所有分组中，26周时口服司美格鲁肽片组比安慰剂组、恩格列净组或西格列汀组都显示了更大的糖化血红蛋白（HbA1c）降低效果，与利拉鲁肽组大体持平。达到美国糖尿病协会推荐的降低HbA1c水平至7.0%（53 mmol/mol）的患者比例，口服司美格鲁肽组（7mg，42%~69%；14mg，55%~77%）高于安慰剂组(7%~31%)和其它对照药物组(25%~62%)。口服司美格鲁肽对T2D和中度肾功能不全患者也有效。

一项网络荟萃分析（Network Meta-Analysis，NMA）结果显示，与大多数对照组相比，每日一次口服14mg司美格鲁肽片可显著降低HbA1c，与每周注射一次司美格鲁肽（0.5mg和1mg剂量）相比，无统计差异；对于实现HbA1c下降至7.0%和至6.5%的受试者比例以及复合终点，也呈现类似的趋势。

以中国人群为主的PIONEER 11和PIONEER 12研究论证了司美格鲁肽片在2型糖尿病患者早期控糖中的卓越疗效。研究结果显示，无论是单药起始或联合二甲双胍，司美格鲁肽片可显著降低HbA1c，降幅最高达1.6%，同时具有降压、调脂作用，且安全性良好。PIONEER 11研究中，中国新诊断2型糖尿病患者单药治疗HbA1c达标率（

这些研究结果表明，虽然生物利用度不是很理想，但是口服司美格鲁肽片的疗效与安全性都可以跟注射剂相提并论，为2型糖尿病患者提供了一种新的、有价值的选择。研究还将进一步增加接受治疗的患者人数。

从研发历程看，司美格鲁肽从血糖调节的治疗目的出发，经过迭代和升级，在不断拓展的临床试验中，除了显示出强力的降糖效果之外，受试者在体重、血压和血脂的多项代谢指标，以及心肾功能上也得到了改善和保护。它从单纯的血糖管理升级到与整体代谢调节机制直接相关，获得了医药界认可，使全世界众多患者获益。除此之外，司美格鲁肽也有可能在更多的疾病领域使患者获益，比如代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、慢性肾病和脑部疾病。

口服多肽前景广阔

很多读者也许不知道，关于GLP-1及其受体的血糖调控机理的突破性研究发生在1980年的初期，到了1990年代，已经有初步的临床试验结果表明GLP-1受体激动剂可用于糖尿病治疗，而第一个注射药物在2005年就已经上市了，并且也展示了相当不错的降糖效果。

虽然绝大多数人并没有听说过第一个GLP-1注射药物，但是作为“first-in-class”，它却引起了制药界专业人士的高度关注，因为不少人看到这一类药物的提升空间，是开发“me-better”的理想赛道。从那时起，GLP-1受体激动剂就成了2型糖尿病药物研发的热门领域。

2009年（欧盟。美国上市是2010年），一天一针的利拉鲁肽脱颖而出，成为这个领域的第一个重磅大药。2017年，迭代产品司美格鲁肽（诺和泰®）上市，实现了一周一针，很快成为全球性的现象级药物，几乎家喻户晓。

口服司美格鲁肽（诺和忻®）虽然从活性成分上讲不能算是新药，只能算是一种新的剂型，但是从药物开发，尤其是多肽类药物口服制剂开发方向上来看，它的创新性一点也不亚于开发出一个全新的药物，因为它是真正意义上“零”的突破。

我们有理由相信，随着口服制剂工艺的进一步发展，一定会有更多的口服多肽类药物将见诸于世，为多种不同疾病的患者解除病痛，让他们享受高质量的生活。

2023年11月初稿于新泽西

2024年1月定稿于新泽西

注释

[1] SNAC是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠（sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino) caprylate）的缩写。

[2] ADME是指药代动力学的四个主要参数：吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）、析出（Excretion）。

[3] 真实的制剂研究与药代动力学试验远非如此简单和直观，还有很多相关的因素需要考量，不同物种之间的差别更是不能被忽略。有兴趣的读者可以参阅相关的学术文献。

作者简介

贵柏曾在默沙东新药研究院工作多年，潜心钻研药物化学，颇有建树。几年前回国加入药明康德，从事业务开发、项目管理和驻美运营。梁博士是《新药的故事》一书的作者。他以长期的积累、独特的视角和生动的文字，通过《老梁说药》栏目讲述新药研发“背后的故事”，令人耳目一新，脑洞大开。梁贵柏博士目前是偕怡制药联合创始人兼首席科学家，欢迎读者通过邮箱gbliang55@hotmail.com与梁博士联系。

编辑 | 姚嘉

来源：研发客一点号