摘要：原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤可扩散至脑组织、脑膜和脊髓以外，形成神经外转移（Extraneural metastases，ENM）。目前ENM的发展机制尚不明确，部分原因是报道的发病率存在较大差异。据文献记载，ENM的发病率在0.1%至3.7%之间。在成人

研究背景

原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤可扩散至脑组织、脑膜和脊髓以外，形成神经外转移（Extraneural metastases，ENM）。目前ENM的发展机制尚不明确，部分原因是报道的发病率存在较大差异。据文献记载，ENM的发病率在0.1%至3.7%之间。在成人和儿童病例中，发生ENM的最常见原发性肿瘤类型也有所不同。成人患者中，胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤最常发生ENM，而儿童患者则以髓母细胞瘤和生殖细胞瘤为主。ENM的确切发生机制尚未完全阐明，但通常出现在开颅手术或分流术后。在这两种手术中，恶性肿瘤细胞可能在术中暴露于脑膜外组织，从而导致肿瘤扩散。分流在ENM的发生中可能尤为关键，因为部分研究发现转移部位与分流管尖端的位置存在关联。分流术常用于治疗原发性CNS肿瘤引起的脑积水，但通过分流术转流脑脊液（CSF）时，CSF中的肿瘤细胞可能因此获得向神经轴外扩散的途径。尽管存在这些风险，分流术仍是大多数CNS肿瘤相关脑积水的首选治疗方案。虽然已有关于分流术后ENM的个案研究或系列报道，但目前对ENM高危患者群体的认识仍不充分，也缺乏针对这类患者最佳治疗策略的综合评估。本文通过综述CNS肿瘤分流术后ENM的相关文献，探讨分流术对高危患者群体的潜在影响。

材料与方法

本系统评价严格遵循PRISMA（系统评价与荟萃分析优先报告项目）指南实施。通过PubMed、Google Scholar数据库及文献引文追溯（截至2018年1月），研究者对经分流术发生原发性中枢神经系统肿瘤颅外转移（ENM）的报道进行了文献检索。检索词组合包括“extraneural metastasis”、“shunt”、“primary CNS tumors”及其同义词。纳入标准为：经病理确诊的原发性中枢神经系统肿瘤患者，且具有影像学或病理学证实的与分流术相关的颅外转移证据。对于黑色素瘤等罕见原发性中枢神经系统肿瘤的报道，若同时满足以下条件则予纳入：经组织学诊断证实为中枢神经系统原发、全身检查未发现其他原发灶、分流路径可见明确种植证据。若病例同时存在脑/脊柱转移和颅外转移，仍予纳入。非英文出版物若提供英文数据则同样纳入。数据采集内容包括：性别、种族、年龄、组织学诊断、原发肿瘤部位、检测方法、治疗方案、分流器类型、分流期间是否存在残留/复发的中枢神经系统肿瘤、原发肿瘤治疗至发现颅外转移的时间间隔、分流术至发现颅外转移的时间间隔、颅外转移的检测方法、软脑膜受累情况、转移部位、转移灶治疗方式、发病后总生存期、分流术后生存期，以及原发肿瘤与转移灶的免疫组化特征。数据直接提取自已发表报告或根据原始数据计算得出。描述性统计量以均值、中位数及范围表示。

研究结果

初步检索共获得1187 篇文献，经标题和摘要筛选后排除 1070 篇，剩余 117 篇进行全文评估，最终排除 25 篇，纳入 92 篇文献（图1）。本综述最终涵盖 106 例病例，数据来源于 1954—2017 年间发表的 91 篇病例报告和 1 篇病例系列研究。

图1 PRISMA研究选择流程图

人口统计学特征

在106 例 与分流术相关的原发性颅内肿瘤神经外转移（ENM）病例中：性别分布：男性 55 例，女性 41 例，未报告性别者 10 例（男女比例 1.3:1）。年龄分布：确诊年龄范围：7 周龄至 84 岁。73%（71 例）为

表1 人口统计学特征

临床特征

导致神经外转移（ENM）最常见的肿瘤类型为生殖细胞瘤（24%）、髓母细胞瘤（21%）和胶质母细胞瘤（11%）（表2）。在92例病例中，分流术期间已知存在残留或复发的CNS肿瘤；1例未发现CNS肿瘤，另有13例未记录或无法获取英文的CNS肿瘤状态。仅1例患者在分流术前通过影像学确认CNS肿瘤完全切除且无复发，但该患者直至分流术后才开始原发性CNS肿瘤的放疗。

表2 肿瘤诊断与数量（百分比）

原发性肿瘤治疗后出现脑外转移的平均时间为26个月（中位数13个月），而分流术后脑外转移的平均时间为16个月（中位数10个月）。不同肿瘤类型的分流术后转移时间存在差异（表3）：生殖细胞瘤平均27个月（中位数26个月），髓母细胞瘤18个月（中位数10个月），胶质母细胞瘤9个月（中位数8个月）。

表3 临床特征

表4 分流类型

大多数病例（95例）采用脑室-腹腔（VP）分流术，10例采用脑室-心房（VA）分流术，其中5例单独使用VA分流，4例在病程中联合使用VA与VP分流，1例联合使用VA与腰大池-腹腔（LP）分流（表4）。单纯VA分流病例的转移平均时间为3个月（中位数3个月），VA联合VP/LP分流病例为9个月（中位数9个月），而单纯VP分流病例为18个月（中位数11个月）。转移部位总结见表5。

表5 转移的位置

腹膜是最常见的转移部位（占ENM病例的88%）。髓母细胞瘤最易转移至骨骼（41%），占所有骨转移病例的64%；其他肿瘤更多累及内脏，胶质母细胞瘤的转移以腹膜为主（83%）（表3）。单纯VA分流病例中，淋巴结转移率（40%）和骨转移率（40%）显著高于整体水平（分别为13%和14%）（表4）。在影像学或尸检结果明确的病例中，48%存在软脑膜播散，37%出现脑或脊髓转移。胶质母细胞瘤的软脑膜受累率（63%）和神经转移率（50%）高于生殖细胞瘤（分别为13%和17%）及髓母细胞瘤（分别为50%和30%）（表3）。

肿瘤治疗

33例原发性肿瘤接受部分手术切除，23例实现全切，1例切除范围不明，43例未行切除，6例未报告切除信息。79例接受某种形式的放疗，30例接受化疗。

生存期

从原发性肿瘤发病起的总体平均生存时间为26个月（中位数13个月，范围2个月至22年）。儿童患者平均生存期30个月，成人患者15个月。分流术后的总体平均生存时间为13个月（中位数9个月，范围1天至13年）。生殖细胞瘤患者分流术后平均生存20个月，髓母细胞瘤16个月，胶质母细胞瘤10个月，VA分流病例平均生存7个月。截至文献发表时，28例患者存活，55例死亡，23例结局未知。存活病例中生殖细胞瘤占50%（分流术后17-84个月），髓母细胞瘤占18%（分流术后17-70个月）。

讨论

自20世纪50年代以来，文献已记录了与分流治疗原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤相关的转移现象。早期为减少颅外转移（ENM）曾尝试使用微孔过滤器，但因堵塞率过高而被弃用。目前的研究重点应转向理解分流术导致ENM的风险因素。通过分流发生的颅外转移可见于各年龄段患者及多种肿瘤类型，但其风险因素和临床意义尚未明确。本文为这一现象的人口学及临床特征提供了重要见解。

儿童患者的告发性

本研究发现，73%的ENM病例为18岁以下儿童。儿童ENM高发可能与其肿瘤病理特点相关：后颅窝肿瘤多见：儿童肿瘤更易位于后颅窝并阻塞脑室系统，导致脑积水风险高于成人，因此更需分流术，间接增加ENM概率。生存期更长：儿童肿瘤（如髓母细胞瘤、生殖细胞瘤或毛细胞型星形细胞瘤）侵袭性较低，10年生存率可达92%，而成人患者常见胶质母细胞瘤等高度恶性肿瘤，中位生存期仅15个月。较长的生存期可能使转移细胞有更长时间增殖至可检测水平。

常见肿瘤类型与预后

最常报道与分流术相关ENM的肿瘤包括：生殖细胞瘤（24%）：ENM发生率最高，但预后最佳，56%患者在报道时仍存活（分流术后17-84个月）。髓母细胞瘤（21%），胶质母细胞瘤（11%），生殖细胞瘤的高ENM发生率可能与其易阻塞脑脊液通路、导致梗阻性脑积水而需分流术有关。这一发现与2003年Rickert的综述一致，该研究亦指出生殖细胞瘤是分流转移最常见的肿瘤类型（占33.3%），但预后相对较好。

研究结论

尽管原发性中枢神经系统肿瘤相关脑积水患者在接受分流术后发生颅外转移（ENM）是一种已知但罕见的并发症，但其真实发生率及风险因素尚未完全明确。本综述数据表明，对这类患者的分流术管理需注意以下关键点：高风险肿瘤的个体化决策：生殖细胞瘤、髓母细胞瘤和胶质母细胞瘤是最常出现分流相关ENM的肿瘤类型。对此类患者，应审慎评估分流术的必要性，并在术后实施系统监测。若存在软脑膜或神经轴内转移，需警惕ENM可能。分流方式的选择：优先选择非血管通路：在可行的情况下，应避免脑室-心房（VA）分流，而选择脑室-腹腔或脑室-胸腔分流，因VA分流可能增加转移风险并缩短生存期。内镜下三脑室造瘘术（ETV）的替代价值：对于明确的梗阻性病变，ENM风险可作为选择ETV而非分流术的参考依据。尤其对ENM高发的生殖细胞瘤患者，ETV的应用可能显著降低转移发生率。临床监测意识：本研究表明，接受分流术的原发性CNS肿瘤患者可能出现颅外转移。当患者出现疾病进展相关的临床症状或体征时，应将ENM纳入鉴别诊断。

参考文献：Kali, Xu., Kay T, Khine., Yinn Cher, Ooi., Carolyn S, Quinsey.(2018). A systematic review of shunt-related extraneural metastases of primary central nervous system tumors. Clin Neurol Neurosurg,174. doi:10.1016/j.clineuro.2018.09.038

来源：脑肿瘤化疗张俊平医生