Nat Cancer | 易庆/肖柳玲团队揭示Tc9细胞在体内激活肿瘤特异性CD4+ T细胞的机制

摘要：近年来，基于T细胞的癌症免疫疗法—尤其是过继性T细胞疗法（Adoptive Cell Therapy,ACT）—在临床治疗中展现出显著疗效，部分患者甚至达到长期完全缓解。然而，该疗法仍面临抗原丢失变体（ALV）的免疫逃逸和肿瘤复发。研究表明，宿主淋巴细胞浸润与

近年来，基于T细胞的癌症免疫疗法—尤其是过继性T细胞疗法（Adoptive Cell Therapy,ACT）—在临床治疗中展现出显著疗效，部分患者甚至达到长期完全缓解。然而，该疗法仍面临抗原丢失变体（ALV）的免疫逃逸和肿瘤复发。研究表明，宿主淋巴细胞浸润与多种癌症的预后改善之间存在正相关，且宿主免疫常受到免疫抑制性肿瘤微环境的阻碍，因此激活宿主免疫被认为是癌症免疫疗法的一个强有力的选择。而过往研究的大多集中在CD8+T细胞上，忽略了CD4+T细胞因具有识别大量新抗原潜能而同样拥有出众抗肿瘤能力的事实。那么，过继性转移的CD8+T细胞是否能够通过诱导宿主CD4+T细胞反应来根除肿瘤呢？

2025年4月3日，来自康奈尔医学院&休斯顿卫理公会研究所的易庆团队在Nature Cancer期刊上发表题为Adoptively transferred tumor-specific IL-9-producing cytotoxic CD8 Tcells activate host CD4 T cells to control tumors with antigen loss的研究，为通过免疫疗法抑制肿瘤细胞的复发提供了全新思路。该团队发现，CD8+T细胞中一个能够分泌白细胞介素9的细胞亚群，即Tc9细胞，肿瘤浸润后能分泌高水平的IL-24，这吸引了树突状细胞（DCs），特别是常规2型DC（cDC2），以激活宿主效应CD4 T细胞并控制小鼠肿瘤模型中ALV肿瘤的生长。

研究人员首先对肿瘤特异性Tc9细胞控制ALV的生长进行实验验证。结果发现发现表明Tc9细胞可能不仅具有杀死原发性肿瘤细胞的能力，还具有抑制体内复发ALV生长的能力。Tc9持久的抗肿瘤效果、卓越的抗肿瘤能力、对肿瘤抗原表达动态变化的适应性以及在不同肿瘤模型中发挥作用的普适性，都是其优于Tc1细胞及传统记忆T细胞亚群的有力论据，也为基于Tc9的过继细胞疗法（如CAR-T或TCR-T）提供了重要理论依据。

面对通常不表达原发肿瘤抗原的再次攻击的肿瘤，Tc9细胞治疗组小鼠仍能显著抑制复发肿瘤生长并延长生存期，表明Tc9细胞可能通过激活宿主内源性免疫系统发挥作用。实验证明，在单次治疗条件下即可实现对抗原异质性复发肿瘤（ALV tumors）的显著控制，其效果优于传统Tc1细胞。这一发现揭示了Tc9细胞的核心优势，即兼具直接杀伤与免疫调控的双重功能。

基于以上结论，研究人员继续深入探索，发现Tc9细胞是通过重塑宿主CD4+T细胞应答来实现长效抗肿瘤作用的，即重塑宿主CD4+T细胞为Th1样效应细胞，诱导针对肿瘤新抗原的寡克隆扩增与细胞毒性应答以实现对ALV的长效控制。为了研究Tc 9细胞在体内诱导宿主CD4+T细胞应答的机制，研究人员通过免疫荧光染色、流式分析等技术手段，发现Tc9细胞通过招募cDC2细胞并依赖CCR7信号引导其迁移至tdLN，激活宿主CD4+T细胞分化为Th1样效应细胞，进而通过新抗原特异性应答实现对ALV的长效控制。至此，cDC2-CD4+T细胞轴在Tc9疗法中的核心地位已被证实。那么CD4+T细胞与cDC2又是通过怎样的机制相互联结和发挥作用的呢？实验表明，Tc9细胞能够通过分泌IL-24来驱动cDC2迁移与宿主CD4+T细胞活化，这一机制也揭示了IL-24在连接Tc9细胞与cDC2介导的先天性免疫及CD4+T细胞介导适应性免疫中的桥梁作用。

最后，临床数据分析证实，IL-24-cDC2-效应CD4+T细胞轴是实体瘤（如黑色素瘤、乳腺癌）预后良好的关键免疫特征。Tc9细胞通过IL-24-DC回路诱导宿主效应CD4+T细胞应答不仅为预后评估提供了新型生物标志物，更为基于Tc9过继疗法或IL-24靶向治疗的临床转化提供了理论依据，也表明激活宿主效应CD4+ T细胞可能是增强ACT对人类癌症的抗肿瘤功效的十分具有前景的方法。

重庆医科大学的肖柳玲博士为该论文的独立第一作者和共同通讯作者，美国康奈尔医学院&休斯顿卫理公会研究所易庆教授为该论文的最后通讯作者。

肖柳玲博士：教授、博士生导师。2017年毕业于复旦大学，获得理学博士学位，2017年至2023年先后在美国康奈尔医学院附属休斯顿卫理公会研究所担任博士后和副研究员；2023年12月加入重庆医科大学，担任特聘教授和研究员。以（共同）通讯/第一作者在Nature Cancer、Cell Metabolism、Science Immunology、The Journal of Clinical Investigation等国际期刊发表论文多篇，主要研究方向：1）脂质代谢通过免疫细胞调节肥胖和肿瘤进展的机制研究；2）肥胖对于肿瘤微环境中免疫细胞的代谢重塑在调控免疫应答功能和肿瘤发展中的作用。欢迎有兴趣的博士毕业生加入我们团队，相关待遇参照重庆市和重庆医科大学附属第一医院博士后标准。请将简历和3名推荐人的联系方式发送至xiaoliuling@cqmu.edu.cn.

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