摘要：第66届美国血液学会（ASH）年会将于2024年12月7日至10日在美国圣迭戈盛大召开。ASH年会每年都会吸引全球众多顶尖专家学者齐聚一堂，共同聚焦血液学研究的最前沿动态与未来发展趋势，涵盖多个维度的深入探讨。此次盛会不仅是创新研究成果的璀璨展示舞台，更是加速
摘要号：4271
CPX-351联合艾伏尼布治疗IDH1突变AML和高危MDS患者的II期研究中期结果1、研究背景
异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变存在于7-14%的急性髓系白血病（AML）患者和2-4%的骨髓增生异常综合征（MDS）患者中。IDH1基因突变通过产生肿瘤代谢产物2-羟基戊二酸（2HG）干扰正常的骨髓分化。艾伏尼布是一种强效、口服、高选择性的IDH1抑制剂，能够有效降低肿瘤组织中的2HG水平，目前已被批准用于治疗不适合接受强化化疗的老年复发/难治性（R/R）或初治AML患者。艾伏尼布联合标准7+3化疗方案进行评估，结果显示其具有良好的安全性，并可达到稳健的缓解率CPX-351是一种纳米脂质体，含有固定摩尔比的阿糖胞苷和柔红霉素，在初治继发性AML患者中的缓解率和总生存期优于7+3方案。基于7+3和艾伏尼布的安全性和有效性数据以及CPX-351在一项随机研究中优于7+3的研究结果3，在ASH大会上，Jennifer Croden等人公布了一项II期研究的中期结果，旨在探究CPX-351联合艾伏尼布治疗初治或R/R IDH1突变AML和高危MDS成人患者的疗效和安全性。2、研究方法
纳入18岁或以上携带IDH1突变的初治AML和高危MDS患者（A组）或携带IDH1突变的R/R AML和高危MDS患者（B组）。所有患者均接受CPX-351（柔红霉素44 mg/m2和阿糖胞苷100 mg/m2）诱导治疗。诱导治疗方案是第一次诱导为28天周期的第1、3、5天，如果未达到完全缓解（CR），第二次诱导为28天周期的第1、3天；巩固治疗方案是28天周期的第1、3天，最多2个周期。艾伏尼布从诱导第1天开始口服给药，剂量为每日500 mg，持续至巩固治疗，随后继续作为口服维持治疗，持续时间长达2年。主要终点包括有效性和安全性，以及至事件发生时间结局，包括总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）和缓解持续时间（DoR）。3、研究结果
截至2024年07月10日，入组了11例患者（A组4例，B组7例）进行疗效评估。结果如下：
最常见的所有等级治疗相关不良事件（TRAE）为皮疹（45%）、血小板减少症（18%）和ECG变化（QTc延长9%和心动过缓9%）。≥3级TRAE为皮疹（27%）和血小板减少症（18%）。未发生因TRAE导致的死亡。
在A组中，总缓解率（ORR）为100%，1例患者达到CR，2例患者达到CR伴不完全血液学缓解（CRi），1例患者达到形态学无白血病状态（MLFS）。在所有4例患者（100%）微小残留病（MRD）阴性。中位DOR为16.3个月，中位EFS为17.5个月，中位OS为29.3个月。
在B组中，ORR为43%，1例患者达到CR，2例患者达到CRi。所有3例缓解患者（100%）MRD阴性。中位EFS为4.2个月，中位OS为12.0个月（表1）。4例缓解患者继续接受造血干细胞移植（HSCT）；3例仍处于缓解期，1例新诊断患者在HSCT后17.5个月复发。9/11例患者的随访中检测了IDH1变异等位基因频率（VAF），8/9例患者（89%）观察到VAF降低，6/9例患者（67%）的VAF检测不到（灵敏度为2%）。
表1 CPX-351联合艾伏尼布治疗IDH1突变AML和高危MDS患者疗效
4、研究结论
研究中期结果表明，CPX-351联合艾伏尼布治疗新诊断或R/R IDH1突变AML和高危MDS患者的安全性可接受，疗效良好。本研究正在进行中，未来将提供更新的数据。
专家点评
AML患者在很长一段时间内，治疗选择方面主要局限于强化化疗（“7+3”方案）、以及造血干细胞移植。然而，移植后近半数的患者易复发，且复发患者的2年OS率不到20%4。近年来，随着对AML相关基因探索的突破，众多新药和新疗法的出现改善了AML患者的耐药情况，提高了生存率。CPX-351是一种新型脂质体制剂，通过1:5的药物摩尔比包裹柔红霉素和阿糖胞苷两种化疗药物，形成协同作用，以提高治疗效果5。2018年，CPX-351在欧盟和英国获批用于60岁至75岁的高危/继发性AML患者的治疗。Priyanka Mehta教授在2024年的British Journal of Haematology杂志上发表了一项研究，表明CPX-351对初治相关急性髓系白血病（t-AML）和伴有骨髓增生异常相关改变的AML（AML-MRC）成人患者具有良好的疗效与安全性艾伏尼布则精准靶向作用于IDH1突变，通过影响肿瘤代谢途径，诱导细胞正常分化。这种独特的机制使得艾伏尼布与现有治疗药物如化疗、去甲基化药物、BCL2抑制剂等能够机制互补，从而有效克服现有治疗药物的耐药机制等问题，达到协同增效的治疗目的在Jennifer Croden的研究中，将CPX-351联合艾伏尼布用于治疗初治或R/R IDH1突变AML和高危MDS成人患者。结果表明，联合治疗安全性良好，初治患者接受治疗后ORR可达100%，OS可达29.3个月，疗效显著。
该研究进一步丰富了CPX-351联合艾伏尼布的临床试验数据，为CPX-351联合艾伏尼布作为初治IDH1突变AML的一线治疗提供了有力的临床试验证据，证明了其对于初治IDH1突变AML患者的临床应用价值。未来，随着更多临床研究数据的积累以及AML治疗策略的不断更新与优化，患者的治疗效果有望进一步提高，长期生存状况也有望得到更明显的改善。
刘启发 教授
南方医科大学血液病研究院院长、血液病研究所所长；南方医院终身教授、血液科学术带头人北京陆道培血液病研究院副院长
教授、主任医师、博士生导师
亚太地区血液学会委员
中华医学会血液学分会副主任委员
中华医学会血液学分会感染学组组长
中国老年医学会血液学分会副会长
中国研究型医院学会细胞研究与治疗分会副主任委员
中国医师协会血液医师分会常委
广东省医学会血液学分会主任委员和细胞治疗学会副主任委员
广东省血液肿瘤首席专家
从1983年大学毕业后一直从事血液肿瘤的诊疗和相关基础研究工作，曾在日本东京自治医科大学作为客座研究员进行白血病分子生物学研究工作。在白血病的分子发病机理、肿瘤免疫治疗、造血干细胞移植和免疫功能低下人群感染防治等领域做出较大成绩曾先后主持 3项国家重点研发计划，3项863计划，10项国家自然科学包括重大/重点项目和 20余项省部级课题的研究。相关研究成果获国家科技进步二等奖 1项、省部级科技成果一等奖3项和二等奖5项在国内外核心期刊发表论文300余篇包括：NCB, STTT, Lancet Oncol/Haematol, JCO, PNAS, Blood, JHO和Leukemia等SCI期刊250余篇参考文献
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