摘要：相信奇点糕的读者朋友们，很多都听过见过乃至做过一些开头是“超声引导”四个字的操作，比如穿刺活检之类的。但假如有一天，“超声引导”后面跟着的对象，变成了CAR-T疗法，该是个什么样的画面？恐怕大家的第一反应得是揉揉眼睛，确认是不是真的吧？
*仅供医学专业人士阅读参考
相信奇点糕的读者朋友们，很多都听过见过乃至做过一些开头是“超声引导”四个字的操作，比如穿刺活检之类的。但假如有一天，“超声引导”后面跟着的对象，变成了CAR-T疗法，该是个什么样的画面？恐怕大家的第一反应得是揉揉眼睛，确认是不是真的吧？
没错，今天《细胞》刊登的最新研究成果真就是这样：南加州大学王英晓、刘龙伟团队报告了一种名为EchoBack-CAR T的，可由超声控制的全新CAR-T疗法，在超声能量的刺激下，EchoBack-CAR T细胞能够产生更多CAR分子，增强对实体瘤的杀伤效果，并在无超声刺激时保持相对静息状态，从而有效减少脱靶毒性；而且，EchoBack-CAR T细胞还可通过特别的正反馈回路，持续表达CAR来自行增强活性，突破了CAR-T疗法的持久力瓶颈[1]。
一图总结论文成果
之所以要用超声控制CAR-T疗法，目的还是要帮助它们突破治疗实体瘤时的困境，比如CAR-T细胞耗竭过快、输注到患者体内后持久力有限以及脱靶毒性等等，看起来和超声风马牛不相及是吧？但这正是EchoBack-CAR T设计思路的巧妙之处：先要找到一种对热刺激极度敏感、类似热休克元件（HSEs）的DNA启动子，并将其导入CAR-T细胞，然后再用超声波控制启动子激活，这样就能精准上调CAR-T细胞的CAR信号通路表达。
此前在2021年，开展本次研究的南加州大学团队就报告过以上述原理，使用超声波诱导CAR-T细胞表达CAR的研究成果[2]，这回则是进一步优化了方法和流程，首先是筛选出更优的热敏感启动子，它是基于人类Hsp70.1启动子优化改造而来，且经过7次重复扩增（7HH），解决了单个HSE无法诱导分子较大的CAR充分表达的问题；只需43℃下热激活5分钟或45℃下激活1.5分钟，该启动子就能使T细胞的CAR表达上调4.32/5.88倍。
热敏感启动子筛选流程
而为进一步增强CAR-T疗法在体内的持久性，即尽量抵消接触抗原后CAR表达下调造成的不利影响，研究者们专门为EchoBack-CAR T细胞引入了特殊的正反馈回路，即将T细胞在肿瘤接触后产生的多种内源性信号，如NFAT-NF-κB、CRE-SRE介导的MAPK和cAMP信号，以及YB-TATA启动子元件都整合到启动子结构中，这使得在与癌细胞共培养时，CAR在T细胞表面的表达可持续超过3天，远超正常水平的1天，也就不怕CAR下调了。
保证CAR表达不下调的独特正反馈回路设计
经过这两步关键改造的EchoBack-CAR T细胞，只需要短暂的聚焦超声（FUS）刺激（最佳激活效果为43℃下15分钟），就能被“远程激活”开始表达CAR（热刺激4小时后，峰值为6小时后），而后通过大幅增强的细胞毒性有效杀伤癌细胞；而只要温度稍降到40℃的水平，EchoBack-CAR T细胞又会重回相对静息状态，保证了临床使用时的安全性。
EchoBack-CAR T疗法的起效原理和杀伤力
在相对简单的小鼠皮下肿瘤模型及较为复杂的颅内胶质母细胞瘤模型实验中，EchoBack-CAR T疗法都能够有效杀伤癌细胞、缩小肿瘤体积、延长小鼠生存，且未向其它器官或邻近正常部位浸润，即使在慢性抗原刺激（连续9天重复每日刺激一次）状况下，EchoBack-CAR T细胞仍表现出更强的存活能力、增殖能力和细胞毒性功能，耗竭相关基因/标志物表达水平则显著下调，可能是间断重回静息状态让它们更好地保持了活力。
最后，研究者们还专门借助前列腺癌模型证实，EchoBack-CAR T疗法的“非靶向毒性”（OTOT）也极低，在双侧肿瘤模型的其中一侧低表达抗原（前列腺特异性抗原/PSA）、类似正常组织时，EchoBack-CAR T细胞就不会对其进行攻击，而只会去消灭高表达抗原的另一侧肿瘤，证明EchoBack-CAR T疗法用于实体瘤时应该会足够安全可靠，且可能用于非常广泛的肿瘤类别，那就看看它们未来在临床研究中的表现好了参考文献：
[1]Liu L, He P, Wang Y, et al. Engineering sonogenetic EchoBack-CAR T cells[J]. Cell, 2025.
[2]Wu Y, Liu Y, Huang Z, et al. Control of the activity of CAR-T cells within tumours via focused ultrasound[J]. Nature Biomedical Engineering, 2021, 5(11): 1336-1347.
来源：奇点肿瘤探秘
