摘要：近年来，类风湿关节炎(RA)治疗取得了显著进展，包括2010年美国风湿病学会(ACR)/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)分类标准的制定，有助于RA早期诊断；达标治疗(T2T)策略逐步应用；多种生物改善病情抗风湿药(bDMARDs)和Janus激酶抑制剂(JAKi

导读

表1 治疗RA的生物制剂/靶向药物

IL-6：白细胞介素-6；JAK：Janus激酶；TNF：肿瘤坏死因子

一、难治性类风湿关节炎

01 概念与定义

部分患者基于EULAR推荐治疗多个周期后，仍有症状且未达到治疗目标。过去临床对这部分患者的描述较为多样且不统一，EULAR在2021年给出了D2T RA的定义(表2)。

表2 EULAR对D2T RA的定义

02 患病率与风险因素

随着EULAR定义的提出，真实世界研究数据显示，D2T RA的实际患病率在5.9-27.5%之间(既往为3-10%)。这一差异源于纳入的患者群体、医疗保健体系、研究机构类型以及药物可及性的不同。

同时，目前的定义在临床实践中也存在一些问题。比如对于有合并症的老年患者，部分因未满足两种b/tsDMARD治疗失败这一标准，即便处于中高度疾病活动度，也未归为D2T RA，表明临床应关注因安全性问题而不符合当前标准的RA患者。其次，一些患者因经济原因无法获得bDMARDs或JAKi治疗，基于定义(≥2种b/tsDMARDs治疗失败，除非因社会经济因素导致治疗受限)可归为D2T RA。D2T RA定义是一个宽泛的概念，包含社会因素，所以必须认识到D2T RA是一种异质性疾病。

D2T RA的发病与多种因素相关，如免疫机制、药物遗传学、吸烟、bDMARDs的免疫原性、药物不良反应、用药不依从以及用药不当等。此外，患者的合并症、肥胖和关节损伤等因素也可能影响RA的体征和症状。从真实世界的数据看，女性、发病年龄小、病程长、治疗延迟、类风湿因子(RF)和抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP)血清阳性、合并多种疾病(尤其是肺部疾病、慢性肾脏病和纤维肌痛)以及基线疾病活动度高，都是D2T RA的风险因素，而且这些因素相互作用，会增加D2T RA风险。

03 亚组分类

由于D2T RA具有异质性，对患者进行合理分层有助于优化治疗。一般可根据有无炎症将多种DMARDs治疗应答不佳的RA患者分为炎症性和非炎症性D2T RA，有研究显示，炎症组患者肿胀关节数更多，C反应蛋白(CRP)水平和DAS28-CRP评分更高，而非炎症组肥胖比例更高，并存在一定比例(15%)纤维肌痛患者。此外，有几项研究从不同角度进行D2T RA亚组分类，比如分为多药耐药组、合并症组、社会经济组，或者对治疗不依从和不满意组、疼痛综合征和肥胖组、真正难治性RA组等，这些分类反映了D2T RA的复杂性和异质性。

04 治疗策略与结局

EULAR针对D2T RA的管理提出了多方面的建议，包括药物治疗和非药物干预。首先该建议强调需要重新评估RA的诊断，排除其他疾病的可能。确诊后，按照EULAR推荐实施达标治疗策略，并使用超声评估残留炎症。在bDMARDs和JAKis中选择治疗药物时，建议更换作用机制不同的药物，并且使用安全范围内的最大剂量。由于RA的病理生理机制复杂多样，最佳治疗靶点因人而异，因此有必要建立一种合适的方法，依据患者的免疫状态，利用转录组、基因表达、细胞因子或临床数据等进行患者分层，实现精准治疗。

除了药物治疗，教育、运动和自我管理等非药物管理方式也很重要，有助于改善功能障碍、疼痛和疲劳等症状。目前非药物干预的相关证据有限，未来需要开展前瞻性研究优化这方面的治疗。

关于D2T RA的结局研究较少，有一些研究报告合并多种疾病和糖皮质激素剂量增加与不良预后相关，并且心理健康问题、疼痛相关疾病或代谢性疾病会导致功能评分变差，因此有必要通过调整适当的治疗方案和全面管理合并症控制病情，并努力摆脱D2T RA，以改善患者结局。

二、迟发性类风湿关节炎

01 流行病学与临床特征

随着社会老龄化加剧，RA的流行病学发生了变化，近几十年患病率上升，其中自身抗体阴性的RA患者不断增加，大多为LORA患者。然而，目前LORA定义尚未统一，多以60岁或65岁作为发病年龄界限。

LORA与年轻发病的RA(YORA)在临床特征上有明显差异。LORA患者自身抗体(如抗CCP和RF)阳性率低，起病急，近端关节易受累，炎症指标更高，有时难以与风湿性多肌痛区分。而且，LORA患者更容易出现进行性骨破坏，即便疾病活动度得到控制，影像学进展风险仍较高，所以早期诊断和治疗十分关键(表3)。

表3 迟发性类风湿关节炎的临床特征

抗CCP：抗环瓜氨酸肽；CDAI：临床疾病活动指数；CRP：C反应蛋白；DAS：疾病活动评分；EGA：评估者总体评估；ESR：红细胞沉降率；HAQ：健康评估问卷-残疾指数；RF：类风湿因子；SJC：肿胀关节数；TJC：压痛关节数；PGA：患者总体评估

02

管理

LORA的管理面临诸多挑战，除了RA本身的问题，还涉及老年综合征(如虚弱、痴呆、身体功能和器官功能障碍)和合并症。对此，临床提出了老年医学5Ms框架，即关注患者的心理(Mind)、行动能力(Mobility)、用药(Medication)、多重复杂性(Multicomplexity)和最重要事项(Matters Most)，有助于制定符合老年患者需求的管理计划。

在RA治疗方面，目前共识推荐首选甲氨蝶呤，若未达标可考虑使用生物/靶向药物。达标治疗策略对LORA患者有效，且不会增加不良事件发生率，但肺部病变和恶性肿瘤是不良事件的独立风险因素。共识建议使用糖皮质激素时需谨慎，尽量减少用量并在6个月内停用，因为长期使用会带来心血管疾病、骨质疏松、严重感染和肌肉减少症等风险。

此外，虚弱进展是LORA患者后续住院和死亡的有力预测指标，因此，通过饮食、运动和疫苗接种等综合策略预防虚弱，与RA治疗同样重要。同时，合并症也是LORA管理中的一个重要方面，合理控制RA疾病活动度，有助于预防和管理并发症。因此，与YORA相比，LORA的管理需要更全面的方法。

总结

类风湿关节炎领域中，D2T RA和LORA给临床治疗带来了诸多挑战，未来需要在发病机制、诊断、治疗等方面持续探索，以改善患者的生活质量和预后。

参考文献：Takanashi S, Kaneko Y. Unmet Needs and Current Challenges of Rheumatoid Arthritis: Difficult-to-Treat Rheumatoid Arthritis and Late-Onset Rheumatoid Arthritis. J Clin Med. 2024;13(24):7594. Published 2024 Dec 13. doi:10.3390/jcm13247594

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来源：医脉通风湿汇一点号