摘要：高阶认知区域（如前额叶皮层，特别是前扣带皮层，PL）到更复杂的丘脑核（如室旁丘脑核，PVT）的投射则显示出更强的调控功能，对行为选择和目标导向的反应产生重要影响。PL至PVT的皮质-丘脑通路不同于传统的感觉皮层-丘脑通路，具有较高的突触兴奋性和高频活动的特点。
高阶认知区域（如前额叶皮层，特别是前扣带皮层，PL）到更复杂的丘脑核（如室旁丘脑核，PVT）的投射则显示出更强的调控功能，对行为选择和目标导向的反应产生重要影响。PL至PVT的皮质-丘脑通路不同于传统的感觉皮层-丘脑通路，具有较高的突触兴奋性和高频活动的特点。尤其是PL-PVT通路中的谷氨酸能投射被认为对大鼠的认知和行为控制至关重要。在过去的行为研究中，PL至PVT的投射被证明足以调节决策和目标导向行为。然而，这些皮质-丘脑通路的功能特性以及其通过什么样的神经机制控制动机行为尚不清楚。
来自美国德克萨斯州的麦戈文医学院的Fabricio H. Do Monte研究团队在Neruon发表题为“Functional properties of corticothalamic circuits targeting paraventricular thalamic neurons”的研究性论文，本文采用了包括体外电生理学、神经示踪、光遗传学、化学遗传学和行为测试等多种实验手段，研究PL-PVT通路的功能特性及其对行为调控的作用。
1. PL神经元通过直接和间接双重途径（经由avTRN）支配aPVT
研究通过逆行示踪和病毒追踪实验探讨了前扣带皮层（PL）与前室旁丘脑核（aPVT）之间的皮质-丘脑回路。实验发现，约20%的avTRN投射神经元向PL分支至aPVT，约60%的aPVT投射神经元向avTRN分支。PL第六层神经元通过直接输入支配aPVT，而avTRN则通过双突触途径间接影响aPVT。
进一步的病毒追踪与电生理实验显示，avTRN的光激活可诱发抑制性突触后电流（IPSC），且该IPSC振幅显著大于PL诱发的兴奋性突触后电流（EPSC）。这表明，同一aPVT神经元既接受PL的兴奋性输入，也接受通过avTRN的抑制性输入。
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2. PL谷氨酸能输入的高频光激活导致aPVT神经元群体中的DB
研究通过急性aPVT切片全细胞记录表征了aPVT神经元的放电特性，发现神经元可分为DB（去极化阻滞）和非DB两类。DB神经元在去极化电流注入下表现出动作电位幅度快速衰减并长时间沉默，而非DB神经元以高频放电且幅度衰减较少。DB神经元具有较慢的动作电位上升时间、较大峰宽和较高的输入阻抗，放电率显著低于感觉丘脑神经元。研究还发现，投射至伏隔核（NAc）的aPVT神经元能维持高幅度动作电位，而投射至杏仁核（CeA）的神经元更易出现DB现象。
研究者将AAV-CaMKII-ChR2-eYFP注射至PL，并在6周后进行全细胞记录。结果表明，PL引发的aPVT神经元的兴奋性突触电流（EPSCs）可被TTX抑制并通过4AP恢复，确认这些EPSCs源自PL的突触前终末。为探讨突触输入是否引发DB，研究通过20 Hz光激活PL输入，部分aPVT神经元表现出DB，且与去极化电流注入下的DB表现一致。NMDA受体拮抗剂D-AP5显著减少了DB神经元的初始放电，防止了DB发生，保持持续放电。DB和非DB神经元在短期突触可塑性上差异不显著，表明NMDA受体介导的持续去极化在PL引发DB中起关键作用。
图3
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3. PL在体内对aPVT神经元施加频率依赖性激活
为探讨PL输入的高频光激活是否在体内调节aPVT神经元的放电率，研究结合了光遗传学和单细胞记录技术。在自由活动的大鼠中注入AAV-CaMKII-ChR2-eYFP病毒至PL，植入光电极至aPVT以记录不同频率下的放电反应。结果显示，与低频（3或10 Hz）激活相比，高频（30 Hz）激活显著降低了aPVT神经元的平均尖峰概率，部分aPVT神经元在低频激活下有高响应性，而在高频下则表现出放电减少或完全抑制。此外，高频激活伴随aPVT神经元的尖峰幅度减小。
为了进一步探索这种高频激活引发的放电率减少是否因avTRN神经元的GABA能抑制所致，研究采用化学遗传学手段抑制avTRN活动。注射DREADDs配体CNO后，avTRN抑制导致aPVT自发放电增加。然而，在高频PL光激活下抑制avTRN未能改变aPVT神经元的放电率下降及尖峰幅度衰减，表明这些现象主要由aPVT内在机制调控，而非avTRN抑制输入。
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4. PL对aPVT神经元的输入以频率依赖的方式调节主动回避和觅食行为，并受到avTRN活动的调控
PL-PVT通路在反应性回避和觅食行为中的作用具有频率依赖性。研究者将AAV-CaMKII-ChR2-eYFP注射至PL中，并在aPVT中植入光纤，通过光激活PL至aPVT的终端。通过回避实验发现，在10 Hz下激活PL-aPVT通路会延迟逃避反应的潜伏期，而30 Hz激活无明显影响，表明高频激活可能引发aPVT神经元的去极化阻滞（DB），从而削弱了回避的抑制作用。在觅食实验中，10 Hz激活同样降低了大鼠按压杠杆的频率并延长了反应时间，而30 Hz激活则无此影响。
为探讨avTRN是否能通过抑制作用恢复PL-aPVT通路的抑制效果，研究使用化学遗传学方法激活avTRN-aPVT通路。结果表明，在激活avTRN-aPVT神经元后，30 Hz光激活PL-aPVT通路可以显著降低觅食反应的杠杆按压频率并延长反应潜伏期，表明avTRN的抑制作用可能通过维持aPVT神经元在高频输入下的放电来恢复PL对觅食行为的抑制效果。
图6
结论
该研究揭示了PL至aPVT的皮质-丘脑通路在动机行为调控中的复杂调控机制，尤其是抑制性输入在去极化阻滞调控中的作用。研究为理解动机行为的神经机制提供了新见解，并为今后的行为神经科学研究及潜在临床应用提供了理论支持。
原文链接：
http://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.10.010
参考文献
Aquino-Miranda G, Jalloul D, Zhang XO, Li S, Kirouac GJ, Beierlein M, Do Monte FH. Functional properties of corticothalamic circuits targeting paraventricular thalamic neurons. Neuron. 2024 Nov 2:S0896-6273(24)00731-1. doi: 10.1016/j.neuron.2024.10.010. Epub ahead of print. PMID: 39504962.
来源：老刘的科学课堂
