郝继辉教授团队揭示靶免联合治疗在MSS型结直肠癌中的疗效及获益优势人群

摘要：天津医科大学肿瘤医院郝继辉教授团队近期在Nat Common杂志上在线发表了题为Regorafenib plus sintilimab as a salvage treatment for microsatellite stable metastatic co

编者按：天津医科大学肿瘤医院郝继辉教授团队近期在Nat Common杂志上在线发表了题为Regorafenib plus sintilimab as a salvage treatment for microsatellite stable metastatic colorectal cancer: a single-arm, open-label, phase II clinical trial的研究。该研究报道了免疫检查点抑制剂（ICIs）与抗血管生成联合疗法在MSS mCRC患者中的疗效和安全性，并通过深入的转化研究揭示了该治疗模式的获益优势人群及其生物学特征。这也是目前国内研究者发起的样本量最大的靶免联合治疗MSS型转移性结直肠癌（mCRC）的前瞻性研究。

天津医科大学肿瘤医院郝继辉教授为本文的通讯作者，天津医科大学肿瘤医院刘锐、姬智、王霞为本文的共同第一作者。

作者介绍

郝继辉

▶ 教授、主任医师、博士生导师

▶ 天津医科大学党委副书记、校长

▶ 天津医科大学肿瘤医院党委副书记、院长

▶ 国家恶性肿瘤临床医学研究中心执行副主任

▶ 国家杰出青年科学基金获得者

▶ 长江学者特聘教授、国家级领军人才

▶ 国家百千万人才工程人选

▶ 教育部新世纪优秀人才

▶ 人社部有突出贡献中青年专家、卫健委有突出贡献中青年专家、国务院政府特殊津贴专家，领衔科技部“消化肿瘤诊治”创新团队。

▶ 从事胰腺肿瘤临床诊治及基础转化工作。在胰腺癌诊疗关键技术建立、临床应用及基础转化方面取得了重要研究成果。针对临床诊治过程中的难点问题，积极开展精准外科、早诊早治、基础与转化研究，取得系列创新性成果。主持或参与国家自然科学基金项目等省部级课题十余项。

▶ 以第一作者或通讯作者在Gastroenterology, Gut, Advanced Science, Advanced Functional Materials, Nature Communications, Journal of Experimental Medicine, Clinical Cancer Research, Cancer Research, Oncogene等国际权威学术期刊发表SCI论文百余篇。

研究背景

微卫星稳定型（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）对免疫检查点抑制剂的反应不佳，属于典型的“冷”肿瘤，免疫联合治疗的探索旨在将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，这也是克服MSS型mCRC免疫治疗难题的关键。随着基础研究和临床研究结果的不断深入，证实了抗血管生成药物与PD-1检查点抑制剂的联合应用可以通过调节血管生成和抗肿瘤免疫共同影响肿瘤微环境。

研究设计

该研究是一项单臂、开放标签的II期临床试验，旨在评估抗血管生成药物瑞戈非尼与信迪利单抗联合治疗MSS mCRC患者的疗效和安全性。研究共纳入103名患者，接受瑞戈非尼（80 mg口服，每日一次，连续3周，休息1周）和信迪利单抗（200 mg静脉注射，每3周一次）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的不良事件。主要终点为OS，次要终点包括PFS、ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。

研究结果

中位随访时间为19.9个月，中位OS为14.1个月（95% CI: 10.5个月~17.7个月），中位PFS为4.1个月（95% CI: 3.4个月~4.8个月）。ORR为21.4%，DCR为63.1%，DoR达13.0个月（95% CI: 2.5个月~23.5个月）。

治疗相关不良事件（TRAE）发生率为96.1%，其中8.7%为3级TRAE，未发生4~5级TRAE或严重不良事件（SAE）。常见TRAE包括乏力（29.1%）、手足综合征（27.2%）、胃肠道症状（25.2%）等。大多数不良事件为轻度至中度，患者耐受性良好。

研究结果还发现非肝转移亚组19.2个月的中位OS与5.4个月的中位PFS均显著优于肝转移亚组（12.4个月、3.1个月）。结合同类研究的一致性发现，正在重塑学界对MSS型肠癌免疫治疗潜力的认知——当MSI-H/dMMR型肠癌凭借免疫治疗改写临床实践后，非肝转移的MSS型患者或将成为下一个免疫治疗敏感亚群。

此外该研究在CD8+ T细胞和RAS/RAF野生型患者群体中揭示了重要的临床与生物学关联，对基础研究和临床研究都提供了探索方向。针对CD8+ T细胞的分析显示，治疗敏感组的肿瘤微环境中CD8+ T细胞密度显著高于耐药组，且这些细胞与肿瘤细胞的空间距离更短。提示免疫细胞的密度空间定位是影响治疗响应的重要因素。而其他免疫细胞（如FoxP3+调节性T细胞、CD68+巨噬细胞等）的密度及空间分布未表现出显著差异，进一步突出了CD8+ T细胞在此联合治疗中的核心作用。在分子标志物层面，RAS/RAF野生型患者的中位OS达到23.3个月，显著优于突变型患者的12.1个月。这一差异可能与野生型肿瘤的免疫微环境特性相关，后续值得进行更深入的探索研究。KEGG分析显示，治疗敏感组和耐药组在代谢通路（如甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢）上存在差异，提示肿瘤代谢途径的异常，可能导致耐药性；抗血管的靶向治疗可能通过抑制代谢通路，增强免疫疗法的疗效。