重磅研究！曹雪涛&饶子和院士团队首次发现TLR3免疫预激活的关键机制，为病毒感染防治及自身免疫病治疗提供全新靶点

摘要：在人体免疫系统的防线中，位于内体（细胞内负责物质分选的膜泡结构）中的TLR3是抵御病毒入侵的关键哨兵，它能精准识别病毒复制时产生的双链RNA（dsRNA），并迅速启动下游信号，诱导干扰素等抗病毒因子释放。然而，一个困扰学界多年的问题始终未解：TLR3是如何在病

在人体免疫系统的防线中，位于内体（细胞内负责物质分选的膜泡结构）中的TLR3是抵御病毒入侵的关键哨兵，它能精准识别病毒复制时产生的双链RNA（dsRNA），并迅速启动下游信号，诱导干扰素等抗病毒因子释放。然而，一个困扰学界多年的问题始终未解：TLR3是如何在病毒来袭前预激活，确保第一时间响应的？

9月8日，中国医学科学院曹雪涛院士、南开大学饶子和院士团队等发表在国际顶尖期刊《细胞研究》（Cell Research）的一项突破性研究给出了答案——一种名为Rmrp的内源性RNA，竟是TLR3的幕后教练，通过直接结合并诱导其形成二聚体，完成免疫受体的战前准备。这一发现不仅改写了人们对先天免疫受体激活机制的理解，更为病毒感染防治及自身免疫病治疗提供了全新靶点。

关键角色浮现：Rmrp如何预激活TLR3？

过去假设，TLR3可能以单体形式存在于内体中，等待病毒dsRNA触发二聚化。但越来越多的证据显示，TLR3在静息状态下可能已存在低水平二聚体，只是未被完全激活。问题的关键在于，这种“预二聚化”由谁触发？

为解答这一谜题，研究团队通过高分辨率筛选内体中的RNA分子，意外锁定了Rmrp——一种此前因与遗传性疾病（如软骨发育不全）相关而被关注的非编码RNA，却从未被证实参与免疫调控。

通过共沉淀实验与荧光共振能量转移（FRET）技术，研究人员发现：在内体中，Rmrp可直接与TLR3结合，诱导其形成稳定的二聚体结构。更令人惊讶的是，这种由Rmrp介导的二聚化与病毒dsRNA触发的二聚化存在显著差异。借助冷冻电镜（cryo-EM）技术，团队解析了Rmrp-TLR3复合物的近原子结构，首次观察到一个独特的重叠式二聚体构象——TLR3的两个亚基并非像病毒dsRNA结合时那样平行对齐，而是以部分重叠的方式连接。

这就像给TLR3装了一个弹簧开关。Rmrp诱导的二聚化让TLR3处于半激活状态：它已具备识别病毒dsRNA的基础结构，但尚未启动完整的信号级联。只有当真正的病毒dsRNA结合时，这个弹簧才会被完全释放，触发强烈的免疫反应。

冷冻电镜图像进一步揭示了Rmrp与TLR3互作的分子细节。研究发现，Rmrp的3’末端区域存在一段特殊的核苷酸序列，其空间构象与TLR3胞外域的一个关键口袋高度匹配。更关键的是，TLR3第42位的赖氨酸（K42）残基通过电荷相互作用，直接参与了对Rmrp的识别。当研究人员将TLR3的K42突变为其他氨基酸时，Rmrp的结合能力下降了80%以上，二聚化也随之消失。

这一发现首次明确了内源性RNA与TLR3互作的分子密码。它不仅解释了为何Rmrp能特异性激活TLR3（而非其他内体核酸传感器如TLR7/8/9），还为未来设计靶向TLR3-Rmrp互作的小分子药物提供了精确靶点。

功能验证：从细胞到小鼠模型的抗病毒防线

为验证Rmrp的生理功能，研究团队构建了Rmrp缺陷的小鼠模型，并检测其免疫反应。结果显示：Rmrp敲除的小鼠髓系细胞（如巨噬细胞）中，TLR3二聚化水平显著降低，对流感A病毒的清除能力较野生型小鼠弱60%以上。进一步分析发现，这些小鼠的树突状细胞（抗原呈递细胞）激活受阻，抗病毒细胞因子（如IFN-β）分泌不足，导致病毒在体内快速扩散。

这一结果直接证明了Rmrp在TLR3预激活中的核心作用。当Rmrp缺失时，TLR3无法完成战前准备，即使病毒入侵也难以快速响应，宿主易陷入免疫滞后状态。

范式转变：自我RNA如何重塑免疫感知？

这项研究的另一重大意义在于挑战了传统免疫学的"自我-非我"二分法。过去，科学家普遍认为内源性RNA（如Rmrp）是免疫系统的旁观者，甚至可能因与病毒RNA结构相似而引发自身免疫反应。但此次研究表明，Rmrp等内源性RNA实则是免疫受体的主动协作者，通过物理结合调控受体状态，确保其在病毒入侵时能即刻响应，同时避免无病原体时的过度激活（如自身免疫病）。

这就像免疫系统的校准器。 Rmrp让TLR3保持在警惕但不躁动的状态——既不会对无害物质反应过度，也不会在病毒来袭时掉链子。这一发现也为重新审视自身免疫病的发病机制提供了新视角：若Rmrp功能异常（如表达量过低或结构突变），可能导致TLR3预激活失败，引发免疫应答紊乱。

未来展望：从基础研究到临床转化的桥梁

目前，研究团队正基于Rmrp-TLR3互作的结构信息，开发新型免疫调节分子。团队的目标是设计两种类型的药物：一种模拟Rmrp，用于增强TLR3的预激活状态，帮助清除顽固病毒感染（如新冠病毒变异株）；另一种阻断Rmrp-TLR3结合，用于抑制过度免疫反应（如细胞因子风暴）。初步实验显示，针对K42位点的肽类抑制剂已能在细胞模型中有效调控TLR3活性。

此外，该研究的发现还可能拓展至其他内源性RNA与免疫受体的互作研究。 Rmrp并非孤例，越来越多研究表明，非编码RNA广泛参与免疫调控，它们可能是连接基因组暗物质与免疫功能的桥梁。未来，解析更多类似Rmrp的免疫调控RNA，将为精准医学提供全新的干预维度。

从被动识别到主动预激活，Rmrp的发现不仅揭开了TLR3免疫激活的神秘面纱，更重新定义了内源性RNA在先天免疫中的角色。随着后续研究的深入，这一发现或将推动抗病毒疗法与免疫相关疾病治疗的革新。

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