摘要：常见的γ受体依赖性细胞因子IL-2、-4、-7、-9、-15、-21及其受体和信号通路（JAK/STAT）在T细胞免疫中起着关键作用。JAK/STAT的活化可通过磷酸化-STAT3和STAT5的表达及核定位，以及监测JAK抑制剂的负面影响进行评估。

常见的γ受体依赖性细胞因子IL-2、-4、-7、-9、-15、-21及其受体和信号通路（JAK/STAT）在T细胞免疫中起着关键作用。JAK/STAT的活化可通过磷酸化-STAT3和STAT5的表达及核定位，以及监测JAK抑制剂的负面影响进行评估。

有4种JAK细胞质激酶:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。遗传学证据表明[1]，JAK1主要参与炎症和先天性免疫反应，JAK2与红细胞生成和血栓形成有关，JAK3与淋巴细胞增殖和免疫稳态有关，TYK2与抗病毒反应有关。

细胞因子与细胞因子受体结合诱导构象变化，产生受体二聚化、跨JAK酪氨酸磷酸化和细胞因子受体胞内尾的磷酸化。这种作用为信号转导子和转录激活子(STAT)创造了停靠位点，导致STAT磷酸化同型二聚化和核转位，其中磷酸化二聚体作为转录因子。哺乳动物有7种STAT蛋白:STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A和STAT5B(统称为STAT5)和STAT6。

几乎任何形式的T细胞恶性肿瘤患者中都存在一定比例的JAK/STAT激活（从罕见到86%不等）。大多数T细胞淋巴瘤的研究都集中在JAK/STAT突变上，历史上，急性白血病是第一个与JAK突变相关的T细胞恶性肿瘤。此外，在慢性骨髓增生性疾病患者中发现了JAK2突变，特别是JAK2第617位密码子(V617F)的苯丙氨酸替换为缬氨酸[2]。

大部分T细胞恶性肿瘤中JAK/STAT通路激活的证据表明JAK是潜在的治疗靶点，这可能有助于在患者中彻底改变多试剂治疗的模式。JAK1/2 抑制剂鲁索利替尼（ruxolitinib）和泛JAK抑制剂托法替尼（tofacitinib）能有效抑制各种 T 细胞恶性细胞系和体外恶性细胞的增殖。Filgotinib(GLPG0634) 是一种选择性的、具有口服活性的JAK1抑制剂，具有抗炎和抗病毒活性，可用于类风湿性关节炎和炎症性肠炎的研究。乌帕替尼(Upadacitinib)，又名ABT-494，是一种高效的、具有口服活性的、选择性Janus激酶1(JAK1) 抑制剂，可用于多种自身免疫性疾病的研究，已获得了美国食品及药物管理局（FDA）的批准，用于中重度类风湿关节炎的治疗[3]。

爱思益普团队已构建了JAK这一靶点的研究平台，逐步完善该靶点药物体外筛选模型，致力于新药的研发。

来源：科学天天谈