【临床病例（理）讨论】甲基苯丙胺相关肺动脉高压1例

摘要：引用本文:郭文佳, 刘东婷, 肖瑶, 等. 甲基苯丙胺相关肺动脉高压1例[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(3): 261-266. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240817-00491.

引用本文:郭文佳, 刘东婷, 肖瑶, 等. 甲基苯丙胺相关肺动脉高压1例[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(3): 261-266. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240817-00491.

摘要

本文报道1例41岁男性患者，主要表现为活动后气短，既往存在鼻吸甲基苯丙胺（“冰毒”）病史，超声心动图提示右心室壁运动普遍减低。右心漂浮导管检查提示毛细血管前肺动脉高压，合并左心疾病所致肺动脉高压可能。患者接受皮下泵入曲前列尼尔后病情缓解，活动耐力较前提升。

正文

患者男，41岁，主因“反复活动后气短10年，再发加重2周”于2024年4月9日入院。患者10年前无明显诱因出现活动后气短，多于上2层楼或快走后出现，休息数分钟可缓解，患者自诉曾于外院诊断“肺动脉高压”，但因个人原因拒绝进一步诊治。5年前患者因双下肢水肿、双侧胸腔积液就诊于外院，给予胸腔积液引流，后长期口服布美他尼（1 mg，1次/d）。2周前患者出现夜间阵发性呼吸困难，平卧位加重，坐起稍缓解，伴腹胀、食欲不振及双下肢水肿，行走20 m自觉气短加重，于2024年4月9日入院。既往有冠心病病史4年、持续性房颤5年、慢性肾功能不全病史5年。既往鼻吸甲基苯丙胺10年余，戒断2年。吸烟史20年余，5支/d，未戒烟。近2个月大量饮酒（白酒500 g/d），未戒酒。父母健在，有1妹妹体健，否认家族性遗传病史，否认家族传染性疾病史。

体格检查：体温36.4 ℃，脉率86次/min，呼吸频率19次/min，血压108/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），半卧位，喘息貌，意识清楚，语言流利，巩膜黄染，颈静脉怒张，肝颈静脉回流征阳性。无杵状指，双肺呼吸音粗，双肺底可闻及湿啰音及少许干鸣音，心率101次/min，P2亢进，心律绝对不齐，脉搏短绌，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音。腹壁膨隆，腹壁静脉曲张，无压痛及反跳痛，肝脾未触及，移动性浊音阳性。双下肢皮肤黑色色素沉着，双下肢轻度可凹性水肿。

辅助检查：动脉血气分析（不吸氧）：pH值7.453，PaCO2为42.0 mmHg，PaO22%为88.3%。B型脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）471.0 ng/L。丙氨酸转氨酶10 U/L，天冬氨酸转氨酶43 U/L，总胆红素112.9 μmol/L，直接胆红素54.4 μmol/L，血肌酐114.8 μmol/L。血尿便常规、凝血功能正常范围，抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）、抗心磷脂抗体阴性，艾滋、梅毒、乙肝、丙肝抗体、甲肝抗体、戊肝抗体、自免肝抗体、EB病毒抗体及巨细胞病毒抗体均为阴性。超声心动图提示左心室射血分数45%，左心房（前后径×左右径×上下径）44 mm×40 mm×59 mm，左心室壁运动略减低；右心房（左右径×上下径）132 mm×146 mm，右心室壁运动普遍减低，室间隔与左心室后壁呈同向运动，心室短轴呈“D”字征，右心室壁厚9 mm，三尖瓣环收缩期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）5 mm，三尖瓣环明显扩张，收缩期三尖瓣口可见关闭裂隙，收缩期三尖瓣房侧见大量反流信号，最大三尖瓣反流速度 200 cm/s，估测sPAP为31 mmHg；下腔静脉（近心段）内径约34 mm，塌陷率<50%。肺动脉增强CT（pulmonary artery contrast-enhanced CT，CTPA）检查示：双肺段及段以上肺动脉未见明显异常，远端分支稀疏；右心房明显增大；心包少量积液、腹水（图1~4）。全腹部CT检查示下腔静脉及双侧髂静脉明显增宽，盆腔肠间隙内可见液体密度影。肝肿大，肝缘可见弧形液体密度影。下腔静脉及双侧髂静脉梗阻性扩张。胆囊结石。副脾。盆腔内少许积液。肝内门静脉及门静脉主干脾静脉肠系膜上静脉超声提示肝内门静脉、门静脉主干、脾静脉通畅。下腔静脉超声提示下腔静脉近心段内径增宽。

注：PA：肺动脉；RA：右心房；RV：右心室；LA：左心房；LV：左心室；SVC：上腔静脉；LVC：下腔静脉

图1~4患者入院时肺动脉血管CT检查可见右心房明显增大，主肺动脉增宽伴分支远端显影扭曲纤细表现（图1）；右心房、右心室明显增大，左心房、左心室明显受压，心室短轴呈D字形（图2）；右心房增大合并上、下腔静脉增宽表现，肝周及脾周液体密度影（图3，4）

入院后患者稍活动即出现喘息，Borg呼吸困难评分为7分，无法完成6 min步行试验（6-minute walk test，6MWT）。于2024年4月19日行右心漂浮导管检查示平均肺动脉压力（mean pulmonary artery pressure，mPAP）为49 mmHg，左心室舒张末压（left ventricular end-diastolic pressure，LVEDP）为14 mmHg，Fick法测得心排量（cardiac output）为4.48 L/min，心指数（cardiac inde）为2.27 L/min/m2，肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）为7.08WU，右心房压力（right atrial pressure，RAP）为25.33 mmHg，肺动脉血氧饱和度（pulmonary artery oxygen saturation，SvO2%）为57.2%。操作过程中由于患者的右心房过大以及三尖瓣大量反流的因素，导致导管持续在右心房内盘旋无法顺利通过，因此未直接测得肺动脉楔压（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）值，以LVEDP替代。结合临床及相关检查，考虑药物和毒物相关的动脉性肺动脉高压（drug and toxic-related pulmonary arterial hypertension，DPAH，高危），合并左心疾病相关PAH可能。入院后给予强心、利尿、联合应用曲前列尼尔泵入治疗（逐步滴定至15 ng·kg-1·min-1），患者活动耐力明显改善，可平地慢走，2024年4月19日复查BNP降至213 ng/L。但该患者依从性差，后因头痛、腹泻无法耐受而拒绝继续应用曲前列尼尔，调整为马昔腾坦（10 mg，1次/d）口服后于2024年4月29日出院，嘱患者定期门诊复查。患者出院后4个月曾电话随访，患者在出院后3个月因病情好转，自行停服马昔腾坦，仍长期酗酒，之后活动后气短症状较前加重，但拒绝继续诊治。

讨论

郭文佳（呼吸与危重症医学科）：患者为中年男性，临床表现为活动后气短，既往长期鼻吸甲基苯丙胺，HIV阴性，超声心动图提示异常增大的右心房伴右心室运动减低、心室短轴呈D字形，右心漂浮导管提示mPAP>20 mmHg，伴PAWP2 WU，提示毛细血管前PAH，合并左心疾病相关PAH可能。因此在排除其他病因导致的PAH的基础上，最终诊断为甲基苯丙胺相关肺动脉高压（methamphetamine-associated pulmonary arterial hypertension，Meth-APAH）、心功能不全（WHO功能分级Ⅲ级），入院后给予皮下泵入曲前列尼尔联合强心、利尿治疗疗效明显，最终好转出院。

万钧（呼吸与危重症医学科）：2021年世界毒品报告将甲基苯丙胺列为最常见的安非他明类兴奋剂［1］，既往研究发现，每1 000个成人中约6.6人曾吸食甲基苯丙胺［2］。检索pubmed、万方及CNKI数据库，尚无国内甲基苯丙胺流行病学数据，且国内目前尚无有关Meth-APAH的研究报道。1993年Schaiberger等［3］报道全球首例33岁男性吸入甲基苯丙胺10年并导致PAH的病例，从而引发关注。之后国外间断有相关病例报道，但由于本身药物的局限性及伦理问题，目前国际上并没有随机对照研究以进一步明确Meth-APAH的临床特征。此外，关于这类患者的遗传病理机制研究仍处于探索阶段［4］。研究发现，与IAPH类似，Meth-APAH同样与基质相互作用分子1（stromal interaction molecule 1，STIM1）有关，STIM1表达介导细胞内钙离子释放，促进钙离子内流并诱导肺血管平滑肌细胞表型从收缩型转变为合成型，从而触发肺动脉重塑及PAH的发生发展［5］。同时，甲基苯丙胺与其他胺类兴奋剂分子结构相类似，可促进体内多巴胺、去甲肾上腺素及血清素的释放，而去甲肾上腺素及血清素对平滑肌细胞均有血管收缩和生长调节作用，其转运体存在于肺血管中［6］

满婷婷（心脏超声医学中心）：该患者超声心动图表现为右心显著扩大，右心室壁运动普遍明显减低，右心室壁增厚约9 mm、三尖瓣大量反流，右心功能明显减低（TAPSE：5 mm），下腔静脉增宽、塌陷率减低。该例三尖瓣反流峰值流速估测sPAP仅为31 mmHg，但患者右心功能明显减低，可能低估肺动脉收缩压，结合右心扩大、右心室壁增厚、下腔静脉增宽等指标，支持患者肺动脉高压诊断，结合患者长期鼻吸甲基苯丙胺病史，需考虑DPAH可能。超声同时发现左心室壁运动略减低，左心功能轻度减低（左心室射血分数：45%），考虑可能合并左心疾病所致肺动脉高压，但不是本例主要病因，需排查其他慢性病史所致肺动脉高压。

刘东婷（医学影像科）：该患者CTPA表现为心脏明显增大，右心房增大为著，右心室壁增厚，室间隔僵直，部分向左凸；同时上、下腔静脉增宽，肝静脉扩张，少量心包积液，以上征象提示右心室高压，符合肺动脉高压的表现。主肺动脉、左和右肺动脉主干及分支未见明确低密度充盈缺损，各级分支远端显影扭曲纤细，可除外血栓栓塞性肺动脉高压。该患者肺窗见双肺陈旧纤维条索影及胸膜增厚表现，无明显肺部疾病和缺氧相关性肺部改变。需结合病史排查其他病因所致肺动脉高压。

郭伟（呼吸与危重症医学科）：该患者为中年男性，临床表现为活动耐力下降，结合右心漂浮导管结果，血流动力学特点主要表现为毛细血管前PAH，但由于LVEDP为14 mmHg，大于正常的12 mmHg但小于15 mmHg，且结合心脏多普勒超声提示左心室射血分数下降、左心室壁运动略减低，需考虑同时合并左心疾病相关PH可能。

除Meth-APAH导致右心受累因素外，还需要考虑到甲基苯丙胺本身导致心肌毒性的因素。既往研究发现，甲基苯丙胺可直接导致心肌病、尤其是扩张性心肌病的发生［7］。甲基苯丙胺导致的扩张性心肌病更多见于中青年男性，约59%存在酗酒史。这部分患者中约59%存在心功能NYHA分级Ⅲ~Ⅳ级，心脏多普勒超声可见扩大的左心室及右心室，并伴有射血分数明显下降（25.2%±6.5%）。本例患者为中年男性，同时存在酗酒史，心脏多普勒超声提示右心房、右心室明显增大伴左心室射血分数下降，需同时警惕合并甲基苯丙胺相关心肌毒性可能。

张臣（介入诊疗科）：右心漂浮导管检查在肺动脉高压诊断与评估中有着不可替代的作用，在重症患者的血流动力学评价中具有重要的临床指导价值。经右侧颈内静脉穿刺插入导管，为最常用的穿刺部位，该患者影像学检查提示右心房明显增大（132 mm×146 mm），三尖瓣环扩张，三尖瓣大量反流，颈内静脉路径行右心导管存在较大难度。因此选择股静脉入路，经股静脉-上、下腔静脉-右心房-右心室-肺动脉沿途测压取血，手术过程中由于三尖瓣大量反流以及导管长度限制问题送入漂浮导管跨三尖瓣达肺动脉位置困难，反复尝试后未成功，遂选择穿刺股动脉行左心导管检查，修剪猪尾导管组合泥鳅导丝经股动脉-主动脉跨主动脉瓣后测量LVEDP，LVEDP更能准确反映左心室功能。

王艳（呼吸与危重症医学科）：该例患者为中年男性，以反复活动后气短为主要表现，超声心动图初筛提示肺动脉高压及右心增大表现，右心漂浮导管提示毛细血管前肺动脉高压。因此在筛查病因方面，入院后行CTPA除外肺动脉内占位及血栓表现，除外第4大类肺动脉高压；肺窗未见明确肺部器质性疾病，不支持第3大类肺动脉高压。患者既往否认遗传性家族史，入院查风湿免疫指标阴性、腹部超声未见肝脏疾病及门脉高压表现，心脏多普勒超声不支持先天性心脏病表现，结合患者既往鼻吸甲基苯丙胺病史，需考虑Meth-APAH。遗憾的是本例患者由于依从性差，最终未能完成基因检测，因此不能完全除外可遗传性PAH及特发性PAH。

陈勇（呼吸与危重症医学科）：考虑到患者存在酗酒史，既往否认肝脏病史，入院后查肝功能提示天冬氨酸转氨酶、总胆红素及直接胆红素水平升高，亦考虑到有无酒精性肝硬化以及门脉性肺动脉高压的可能性。请消化科会诊后完善腹部CT以及相关门脉系统超声检查，未见肝硬化及门脉增宽等证据，因此并不支持。但患者经积极改善心力衰竭治疗后，肝酶及胆红素水平并未降至正常，除右心衰所致肝淤血因素，患者还存在甲基苯丙胺相关肝毒性可能性肖瑶（呼吸与危重症医学科）：该例患者入院后考虑为Meth-APAH，结合欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲呼吸病学会（ERS）PAH三分层法［9］（表1），该患者存在：（1）右心衰竭的临床症状（高危），（2）入院时稍活动（20 m）即感气短、6 min步行距离（6-minute walk distance，6MWD）300 ng/L（高危），（4）右心房面积>26 cm2（高危）、心指数 2.27 L·min-1·m-222，因此评估危险分层为高危。根据2022最新ESC/ERS PAH指南［9］，考虑到该患者同时存在左心疾病相关PH可能，因此对于合并心肺合并症的PAH患者，应考虑单药PAH靶向药物。入院后给予皮下泵入曲前列尼尔降低肺动脉压，联合强心、利尿等改善右心功能治疗。

陈勇（呼吸与危重症医学科）：患者经皮下泵入曲前列尼尔治疗1周左右，全身水肿情况明显改善、活动耐力较前WHO Ⅲ级提升至WHO Ⅱ级，BNP较前明显下降，提示疗效显著。但本例患者依从性差，因无法耐受曲前列尼尔的头痛及消化道症状不良反应，放弃继续用药。出院后患者仍无法坚持规范诊治，后续自行停服马昔腾坦等药物。

肖瑶（呼吸与危重症医学科）：目前对于Meth-APAH的规范治疗策略仍在探索中。2022年ESC/ERS PAH指南［9］中提到，存在DPAH且伴有心肺合并症的患者，首选磷酸二酯酶-5抑制剂（phosphodiesterase 5 inhibitor，PDEi-5）或内皮素受体拮抗剂（eendothelin receptor antagonist，ERA）的口服单药治疗，之后定期随访评估及个性化方案。曲前列尼尔用于这部分患者也有报道［10］：2020年报道的一例40岁Meth-APAH女性在静脉或皮下泵入曲前列尼尔逐渐至35 ng·kg-1·min-1后，活动耐力有所改善、药物耐受可。近期有研究更深入细化地探讨Meth-APAH的分级治疗策略［11］：针对Meth-APAH患者，若无心肺合并症，初始治疗应考虑ERA联合PDEi-5双药联合口服，若经过规范治疗且未达低危状态的患者，可考虑联合前列环素通路药物序贯治疗，尤其是对于长期戒断药物且依从性极差的患者，推荐应用皮下或静脉前列环素类药物，终晚期可考虑肺移植治疗。此外，社会心理支持也是重要的治疗内容。

对于该患者的初始治疗方案选择，考虑到患者LVEDP偏高，可能同时存在左心疾病相关PH等心肺合并症，因此初始选择单药治疗。但考虑到该患者危险分层为高危，存在严重血流动力学异常，因此初始尝试选择静脉泵入曲前列尼尔，并逐步增加泵入速度至目标剂量，相较于口服给药可快速起效。但遗憾的是，患者依从性差无法耐受药物不良反应，故后续调整为马昔腾坦治疗，因个人依从性等问题仍无法坚持用药。

万钧（呼吸与危重症医学科）：相较于特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）患者，该例Meth-APAH患者的临床表现存在其独特性：（1）右心房、右心室结构增大更显著。（2）左心功能受损更早期发生。（3）依从性差，病情易反复。事实上，既往国外Meth-APAH研究结果［3，12, 13］显示，Meth-APAH的临床特点与本例患者类似。（1）症状：Meth-APAH患者发病更早，90.0%的患者心功能分级为WHO Ⅲ~Ⅳ级，而IAPH患者仅71.1%为WHO Ⅲ~Ⅳ级，提示Meth-APAH患者的活动耐力下降更显著。（2）心脏结构：相较于IPAH，Meth-APAH患者右心房增大（92.2%）、右心室增大（88.9%）更为显著，右心室功能重度减低的比例（85.6%）明显升高，且右房压力更高（12.7 mmHg±6.8 mmHg），但病因尚不清晰。（3）血流动力学参数：大部分Meth-APAH主要表现为毛细血管前PAH，伴心指数降低更显著，同时仍有12.2%左右的Meth-APAH存在左心功能受损，临床需注意甄别。（4）预后：Meth-APAH患者的临床恶化率、5年及10年病死率均明显高于IPAH，可能与Meth-APAH右心受累重及治疗依从性差有关。

通过本例患者讨论，我们深刻认识到：（1）PAH需要形成系统的诊断及鉴别诊断，充分排查5大类病因，同时应加强病史问询，尤其对DPAH诊断的临床意义重大。（2）Meth-APAH患者临床表现以WHO心功能分级Ⅲ~Ⅳ级为多，右心受累表现重，治疗依从性差，因此临床预后差。（3）对于Meth-APAH患者的治疗可考虑在指南基础上制定个体化及分层治疗策略。

参考文献（略）